의의 미확인 단클론감마글로불린병증 환자에 대한 전향적 장기 관찰 연구 (SECURE)

골수종은 영국에서 연간 5,820명에 영향을 미치며 뚜렷한 전구체 상태를 가진 클론성 형질 세포 질환의 진행 단계이며, 이를 MGUS(단클론성 감마글로불린병증)라고 합니다. 단클론성 감마병증이라는 용어는 조절 장애가 있는 형질 세포 클론에 의해 생성되는 비정상적인 양의 단클론성 면역글로불린을 의미합니다. MGUS는 정상 면역글로불린의 비정상 및 억제 수준이 다양하여 임상 양상이 이질적입니다. 골수종은 현재 치료가 제공되는 유일한 임상 상태이지만 소수의 MGUS 환자는 아밀로이드증, 신장 장애, 골다공증, 피부 및 신경계 증상과 같은 합병증을 경험합니다. 이러한 임상적 합병증이 있는 MGUS 환자를 임상적 의미의 단클론성 감마글로불린병증(MGCS)이 있다고 합니다. MGCS에서 이환율은 종종 골수종 환자보다 훨씬 작은 클론 크기보다는 분비 단백질에 의해 결정됩니다. 골수종 치료 비용은 전 세계적으로 전체 암 화학 요법 지출에 비해 상당합니다. 조기 발견은 환자에게 최우선 순위이며 생존율을 향상시킵니다. 골수종 환자의 84%는 조기 진단 시 5년 이상 생존하며, 진행 단계에서 진단 시 26%만이 생존합니다. 진단 혈청학적 기술의 광범위한 이용 가능성에도 불구하고, 골수종은 후기(증상 발현 후 > 3-6개월)에서 가장 빈번하게 진단되며 모든 암 중에서 가장 긴 진단 지연이 있으며, 단축된 새로 진단된 골수종 환자의 >30%에서 응급 증상이 나타납니다. 활착. 대부분의 피할 수 있는 지연은 일관성 없는 MGUS 테스트 및 후속 조치를 포함하여 일차 진료에서 발생하며 골수종 및 골수종의 효과적인 진단 및 관리를 위한 일차 진료(선별검사), 면역학(초기 조사) 및 혈액학(지속적인 관리) 간의 연결성을 개선해야 할 필요성을 강조합니다. 전구체 상태. MGUS는 모든 골수종에 선행하기 때문에 조기 진단 전략은 MGUS 환자의 골수종 진행을 정기적으로 모니터링하는 것입니다. 진행 위험은 >50세 개인의 일반적인 MGUS 인구 유병률이 3.2%인 경우 ~1%/년입니다. 불행히도 MGUS는 우연히 진단되는 경우가 많으며 골수종의 80-90%는 MGUS 진단을 먼저 받지 않고 진단됩니다. 인구 수준의 MGUS 스크리닝이 비실용적이고 비용이 많이 든다는 점을 감안할 때 임상 증상을 이해하기 위한 연구가 필요합니다. 그러나 더 많은 수의 MGUS 환자를 정기적으로 모니터링해야 하는 필요성은 GP에게 큰 부담이 될 것입니다. 임상 치료에 적용할 수 있는 MGUS-MGCS/골수종 전환에 대한 잘 정의된 예측 모델이 부족합니다. 비정상 단클론 단백질 및 아형(비-IgG)의 크기가 골수종으로의 진행을 광범위하게 예후하지만 MGUS 환자의 20-30%만이 이 그룹에 속합니다.

또한 MGUS-MGCS/골수종 진행에 대한 위험 요소를 정의하기 어려웠기 때문에 탐지, 위험 계층화 및 지속적인 모니터링에 대한 비표준화된 접근 방식으로 이어져 진단 지연에 기여했습니다. 골수종을 나타내는 환자는 진단 시 가장 흔한 증상으로 뼈 통증을 보고하고 >80%는 진단 시 영상에서 뼈 병변을 보입니다. MGUS로 진단된 환자는 골절(병원 획득 감염과 같은 장기 병원 입원으로 인한 모든 병원 관련 이환 포함), 혈전 형성, 장기 부전 및 감염과 같은 동반 질환으로 인한 사망 발생률이 비환자에 비해 유의하게 더 높습니다. -MGUS 컨트롤. 또한 우연히 진단되고 골다공증의 이전 병력이 없는 MGUS 환자의 >18%는 척추 골절을 겪게 됩니다.

이 프로젝트는 조사관이 영국에서 MGUS 및 MGCS 진단을 위한 현재 경로와 함께 기존 선별 및 모니터링 패턴을 정성 분석을 통해 이해하기를 희망하는 관찰 연구입니다. 조사관은 또한 흑인에서 더 높은 위험과 조기 MGUS 진행을 뒷받침하는 최근 증거와 질병이 있는 직계 친척이 있는 사람들에서 더 높은 위험의 증거가 있기 때문에 인구 통계학적 연관성 및 가족 연결에 대한 이해를 향상시키기를 희망합니다.

또한 진단 후 및 질병 진행 과정에서 심리적 요구를 이해하는 데 사용할 수 있는 정보가 제한적이기 때문에 연구는 환자의 삶의 질과 참가자에게 제공되는 심리적 서비스 요구 사항에 중점을 둘 것입니다. 조사관은 기준선 및 연간 후속 조치 중에 표준화된 척도와 비표준 척도를 모두 사용하기를 희망합니다.

대사체학 연구는 Phenome Centre-Birmingham(PC-B)에서 수행됩니다. 정밀/층화 의학에 중점을 두고 인간 생체액과 조직에 존재하는 대사산물에 대한 대규모 표적 및 비표적 연구에 800만 파운드 규모의 시설이 적용되었습니다. 많은 연구가 형질 세포 질환의 연구에 대사 체학을 적용했습니다. 2013년 연구에서는 서로 다른 질병 단계에 있는 MM 환자의 보관된 연속 쌍 혈청 및 소변 샘플의 Proton NMR 기반 대사산물 분석을 사용했습니다. 이 연구는 진단 시 활동성 질환, 관해 및 재발성 질환 사이의 차별성을 보여주었고 활동성 질환의 새로운 마커로 상승된 아세틸 카르니틴을 확인했습니다. 보다 최근의 연구에 따르면 혈액 내 2-하이드록시글루타레이트(2-HG) 수치가 높아지면 MM에서 c-MYC 발현 수준이 높아지고 진행 시간이 짧아지는 것과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 보다 최근에 우리는 버밍엄에서 MM으로의 진행 전후에 12명의 MGUS 환자로부터 얻은 일련의 샘플과 두 번째 코호트에서 진단 시(치료 전), 치료 중 및 차도에서 MM 환자의 일련 샘플을 분석했습니다. 통계 분석을 통해 MM 진단 전후 사이에 상대 농도가 변경된 여러 대사 산물이 확인되었습니다. 예를 들어, 혈청 스핑고신-1-인산(S1P) 수치는 MM으로 진행되기 전에 MGUS 개인에서 더 높았습니다(p<0.05, 평균 7.5배 변화) 그리고 S1P 수준의 이러한 변화는 MM 요법 동안과 첫 차도에서 점진적으로 역전되었습니다. SECURE 연구 혈청 샘플은 초고성능 액체 크로마토그래피-질량 분석법(전자분무 이온화 Q Exactive Plus 질량 분석기에 결합된 Ultimate3000 UPLC 시스템)을 사용하여 분석됩니다.

연구 참가자의 생식계열 유전적 변이의 특성화는 계획된 관찰 기간이 끝날 때 최첨단 방법론을 사용하여 수행되어 MGUS의 발달 또는 MM으로의 진행과 관련되고 이를 잠재적으로 예측할 수 있는 변이 및 위험 점수를 식별합니다. ICR(Institute of Cancer Research)의 유전학 및 역학 분과의 골수종 그룹은 MM에 대한 생식계열 유전적 위험 변이의 발견, 기능적 주석 및 다유전자 위험 점수의 개발을 개척해 왔습니다. 진행 중인 활동 프로그램은 기능적 특성화에 초점을 맞추고 있으며, 특히 종양 게놈의 비암호화 돌연변이와의 상호 작용을 조사하여 SECURE를 통해 생성된 결과의 해석을 알리고 개별화된 위험 계층화 도구의 개발을 지원합니다.

Mayo 클리닉의 동료들은 선별된 MGUS 코호트에서 경쇄의 번역 후 변형이 MGUS에서 골수종으로의 진행의 바이오마커임을 보여주었습니다. 또한, 최근 논문에서는 골수종 환자 및 정상 대조군과 비교하여 AL 아밀로이드증 환자의 형질 세포에서 N-라인 글리코실화 전사 프로그램이 상당히 상향조절되는 것으로 나타났습니다. SECURE 내에서 조사관은 MGUS 환자의 경쇄에서 글리코실화 패턴을 세로로 프로파일링하고 이것이 골수종 및/또는 아밀로이드증 진행에 대한 잠재적 바이오마커인지 여부를 테스트하기 위해 바인딩 사이트에서 구축한 질량 분석 플랫폼을 사용할 것입니다.

임상적 영향: 영국 인구에서 단클론성 감마병증에서 골수종으로의 진행에 대한 사실적 이해가 필요합니다. 이 연구는 이 환자 모집단의 진단 경로, MGCS 스크리닝, 모니터링 패턴 및 심리적 영향과 건강 자원 활용에 대한 추가 정보를 제공할 것입니다. 이를 통해 MGUS 환자의 계층화된 모니터링 위험을 감수하고 MGCS의 조기 진단을 위한 경로를 간소화할 수 있습니다. 가족 연결, QoL 및 HRU에 대한 추가 데이터는 MGUS의 향상된 임상 관리를 위한 프레임워크를 개발하는 데 도움이 됩니다.