En prospektiv langsigtet observationsundersøgelse i patienter med monoklonal gammopati af ubestemt betydning (SECURE)

Myelom påvirker 5820 personer/år i Storbritannien og er det fremskredne stadie af en klonal plasmacellelidelse med en distinkt prækursortilstand, kaldet monoklonal gammopati af ubestemt betydning (MGUS). Udtrykket monoklonal gammopati refererer til de afvigende mængder af monoklonalt immunoglobulin produceret af den dysregulerede plasmacelleklon. MGUS er heterogen i sin kliniske præsentation med varierende niveauer af både afvigende og suppression af normale immunglobuliner. Myelom er den eneste kliniske tilstand, der i øjeblikket tilbydes terapi, selvom et mindretal af MGUS-patienter oplever komplikationer såsom amyloidose, nyresygdomme, osteoporose og hud- og nervesystemmanifestationer. MGUS-patienter med disse kliniske komplikationer omtales som havende monoklonal gammopati af klinisk betydning (MGCS). I MGCS er morbiditeten drevet af udskilt protein snarere end klonstørrelse, som ofte er signifikant mindre end hos myelompatienter. Omkostningerne til myelombehandling er betydelige i forhold til de samlede udgifter til cancerkemoterapi på verdensplan. Tidligere påvisning er en høj prioritet for patienter og forbedrer overlevelsen: 84% af mennesker med myelom overlever i >5 år, hvis de diagnosticeres på det tidligste stadie, sammenlignet med kun 26%, hvis de diagnosticeres på fremskredent stadium. På trods af den udbredte tilgængelighed af diagnostiske serologiske teknikker, diagnosticeres myelom hyppigst sent (>3-6 måneder efter symptompræsentation) og har den længste diagnostiske forsinkelse af enhver kræftsygdom, med akutte præsentationer hos >30 % af nydiagnosticerede myelompatienter, som har forkortet overlevelse. De fleste undgåelige forsinkelser opstår i den primære pleje af årsager, herunder inkonsekvent MGUS-testning og -opfølgning, hvilket fremhæver behovet for forbedret forbindelse mellem primær pleje (screening), immunologi (indledende undersøgelser) og hæmatologi (løbende behandling) for effektiv diagnose og behandling af myelom og myelom. forløbertilstande. Fordi MGUS går forud for alle myelomer, er en tidlig diagnosestrategi regelmæssigt at overvåge mennesker med MGUS for progression til myelom. Progressionsrisiko er ~1%/år med en generel MGUS-populationsprævalens på 3,2% hos individer >50 år. Desværre diagnosticeres MGUS ofte tilfældigt, og 80-90% af myelomerne diagnosticeres uden først at have fået en MGUS-diagnose. Da MGUS-screening på befolkningsniveau ville være upraktisk og dyr, er der behov for forskning for at forstå kliniske symptomer. Behovet for regelmæssigt at overvåge et højere antal patienter med MGUS ville imidlertid lægge en stor byrde på de praktiserende læger. Der er mangel på veldefinerede forudsigelsesmodeller for MGUS-MGCS/myelom-overgangen, som kan anvendes i klinisk pleje. Selvom størrelsen af ​​det afvigende monoklonale protein og subtype (ikke-IgG) i store træk prognosticerer progression til myelom, tilhører kun 20-30% af MGUS-patienter denne gruppe.

Yderligere har risikofaktorer for MGUS-MGCS/myelomprogression været vanskelige at definere, hvilket har ført til stort set ikke-standardiserede tilgange til påvisning, risikostratificering og løbende overvågning, hvilket bidrager til den diagnostiske forsinkelse. Patienter med myelom rapporterer knoglesmerter som det mest almindelige symptom ved diagnosen og >80 % har knoglelæsioner ved billeddiagnostik ved diagnosen. Patienter diagnosticeret med MGUS viser signifikant højere forekomst af dødsfald på grund af følgesygdomme såsom frakturer (inklusive alle hospitalsrelaterede sygeligheder fra længerevarende hospitalsindlæggelse såsom hospitalserhvervet infektion), trombedannelse, organsvigt og infektion sammenlignet med ikke -MGUS kontroller. Ydermere vil >18 % af MGUS-patienter, der tilfældigt er diagnosticeret og uden tidligere osteoporose i anamnesen, lide af en vertebral fraktur.

Dette projekt er et observationsstudie, hvor efterforskere håber at forstå, via kvalitativ analyse, de eksisterende screenings- og overvågningsmønstre sammen med de nuværende ruter for MGUS- og MGCS-diagnose i Storbritannien. Efterforskere håber også at forbedre forståelsen af ​​demografiske sammenhænge og familieforbindelser, da der for nylig har været beviser, der understøtter højere risiko og tidligere MGUS-progression hos sorte mennesker og beviser for højere risiko hos dem med umiddelbare slægtninge med sygdommen.

Da der ydermere er begrænset information tilgængelig for at forstå de psykologiske behov efter diagnosticering og under udviklingen af ​​sygdommen, vil undersøgelsen også fokusere på patienternes livskvalitet og krav til psykologiske ydelser til deltagerne. Efterforskere håber at bruge både standardiserede og ikke-standardiserede skalaer under baseline og årlige opfølgninger.

Metabolomiske undersøgelser vil blive udført i Phenome Centre-Birmingham (PC-B); en £8M facilitet ansøgt om den store målrettede og umålrettede undersøgelse af metabolitter til stede i humane biovæsker og væv, med et betydeligt fokus på præcision/stratificeret medicin. En række undersøgelser har anvendt metabolomics til studiet af plasmacelledyskrasier. En undersøgelse fra 2013 brugte proton NMR-baserede metabolitanalyser af arkiverede serielle parrede serum- og urinprøver fra MM-patienter på forskellige stadier af sygdom. Undersøgelsen viste forskelsbehandling mellem aktiv sygdom ved diagnose, remission og recidiverende sygdom og identificerede forhøjet acetylcarnitin som en ny markør for aktiv sygdom. En nyere undersøgelse identificerede, at forhøjede niveauer af 2-hydroxyglutarat (2-HG) i blodet er forbundet med højere niveauer af c-MYC-ekspression i MM og en kortere tid til progression. For nylig har vi analyseret serielle prøver opnået i Birmingham fra 12 MGUS-patienter før og efter deres progression til MM og i en anden kohorte, serielle prøver fra MM-patienter ved diagnose (før behandling), under behandling og i remission. Statistisk analyse identificerede et antal metabolitter, som var ændret i deres relative koncentration mellem præ- og post-MM-diagnose. For eksempel var serum sphingosin-1-phosphat (S1P) niveauer højere hos MGUS individer før deres progression til MM (p<0,05, gennemsnitlig foldændring på 7,5), og denne ændring i S1P-niveauer blev progressivt vendt under MM-terapi og i første remission. SECURE undersøgelsesserumprøver vil blive analyseret ved hjælp af ultra-performance væskekromatografi-massespektrometri (Ultimate3000 UPLC-system koblet til et elektrospray ionisering Q Exactive Plus massespektrometer).

Karakterisering af genetiske varianter af kimlinie hos studiedeltagere vil blive foretaget ved hjælp af metodologi, der er state-of-the-art i slutningen af ​​den planlagte observationsperiode for at identificere varianter og risikoscore forbundet med og potentielt forudsigelige for udvikling af MGUS eller progression til MM. Myelomgruppen i afdelingen for genetik og epidemiologi ved Institute of Cancer Research (ICR) har været banebrydende i opdagelsen af ​​genetiske risikovarianter for kimlinier for MM, deres funktionelle annotering samt udvikling af polygene risikoscore. Et løbende aktivitetsprogram er fokuseret på funktionel karakterisering, især også undersøgelse af samspillet med ikke-kodende mutationer i tumorgenomet, hvilket vil informere fortolkning af fund genereret via SECURE og understøtte udvikling af individualiserede risikostratificeringsværktøjer.

Kolleger fra Mayo-klinikken har vist, at post translationel modifikation af lette kæder er en biomarkør for progression fra MGUS til myelom i en screenet MGUS-kohorte. Derudover har et nyligt papir vist, at N-forede glycosyleringstransskriptionsprogrammer er signifikant opreguleret i plasmaceller fra patienter med AL-amyloidose sammenlignet med patienter med myelom og normale kontroller. Inden for SECURE vil efterforskerne bruge en massespektrometriplatform etableret af Binding site til langsgående profilering af glykosyleringsmønstre i lette kæder af MGUS-patienter og teste, om dette er en potentiel biomarkør for progression til myelom og/eller amyloidose.

Klinisk indvirkning: Der er behov for en faktuel forståelse af progression af monoklonal gammopati til myelom i en britisk befolkning. Denne undersøgelse vil give yderligere information om diagnostiske ruter, screening for MGCS, overvågningsmønstre og både psykologisk påvirkning såvel som sundhedsressourceudnyttelse af denne patientpopulation. Dette vil give os mulighed for at risikere stratificeret overvågning af patienter med MGUS og strømline veje med henblik på tidlig diagnose af MGCS. Yderligere data om familiekobling, QoL og HRU hjælper med at udvikle en ramme for forbedret klinisk håndtering af MGUS.