Une étude observationnelle prospective à long terme chez des patients atteints de gammapathie monoclonale de signification indéterminée (SECURE)

Le myélome affecte 5820 personnes/an au Royaume-Uni et est le stade avancé d'un trouble plasmocytaire clonal avec un état précurseur distinct, appelé gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS). Le terme gammapathie monoclonale fait référence aux quantités aberrantes d'immunoglobuline monoclonale produites par le clone de plasmocyte dérégulé. La MGUS est hétérogène dans sa présentation clinique, avec des niveaux variables d'immunoglobulines aberrantes et de suppression des immunoglobulines normales. Le myélome est le seul état clinique actuellement proposé à un traitement, bien qu'une minorité de patients atteints de MGUS présentent des complications telles que l'amylose, des troubles rénaux, l'ostéoporose et des manifestations de la peau et du système nerveux. Les patients atteints de MGUS avec ces complications cliniques sont désignés comme ayant une gammapathie monoclonale d'importance clinique (MGCS). Dans le MGCS, la morbidité est induite par la protéine sécrétée plutôt que par la taille du clone qui est souvent significativement plus petite que chez les patients atteints de myélome. Les coûts des soins liés au myélome sont considérables par rapport aux dépenses globales en chimiothérapie anticancéreuse dans le monde. La détection précoce est une priorité élevée pour les patients et améliore la survie : 84 % des personnes atteintes de myélome survivent pendant plus de 5 ans si elles sont diagnostiquées au stade le plus précoce, contre seulement 26 % si elles sont diagnostiquées à un stade avancé. Malgré la disponibilité généralisée des techniques sérologiques de diagnostic, le myélome est le plus souvent diagnostiqué tardivement (> 3 à 6 mois après la présentation des symptômes) et présente le délai de diagnostic le plus long de tous les cancers, avec des présentations d'urgence chez > 30 % des patients atteints d'un myélome nouvellement diagnostiqué qui ont raccourci survie. La plupart des retards évitables surviennent dans les soins primaires pour des raisons telles que des tests MGUS et un suivi incohérents, soulignant la nécessité d'une meilleure connectivité entre les soins primaires (dépistage), l'immunologie (investigations initiales) et l'hématologie (prise en charge continue) pour un diagnostic et une prise en charge efficaces du myélome et états précurseurs. Étant donné que la MGUS précède tous les myélomes, une stratégie de diagnostic précoce consiste à surveiller régulièrement les personnes atteintes de MGUS pour la progression vers le myélome. Le risque de progression est d'environ 1 %/an avec une prévalence générale de la MGUS de 3,2 % chez les personnes de plus de 50 ans. Malheureusement, la MGUS est souvent diagnostiquée accidentellement et 80 à 90 % des myélomes sont diagnostiqués sans avoir reçu au préalable un diagnostic de MGUS. Étant donné que le dépistage de la MGUS au niveau de la population serait peu pratique et coûteux, des recherches sont nécessaires pour comprendre les symptômes cliniques. Cependant, la nécessité de surveiller régulièrement un nombre plus élevé de patients atteints de MGUS imposerait un énorme fardeau aux médecins généralistes. Il y a un manque de modèles de prédiction bien définis pour la transition MGUS-MGCS/myélome qui peuvent être appliqués dans les soins cliniques. Bien que la taille de la protéine monoclonale aberrante et du sous-type (non IgG) pronostique largement la progression vers le myélome, seuls 20 à 30 % des patients atteints de MGUS appartiennent à ce groupe.

De plus, les facteurs de risque de progression du MGUS-MGCS/myélome ont été difficiles à définir, ce qui a conduit à des approches largement non standardisées de détection, de stratification des risques et de surveillance continue, contribuant au retard de diagnostic. Les patients présentant un myélome rapportent que la douleur osseuse est le symptôme le plus courant au moment du diagnostic et > 80 % présentent des lésions osseuses à l'imagerie au moment du diagnostic. Les patients diagnostiqués avec une MGUS présentent une incidence significativement plus élevée de décès dus à des comorbidités telles que des fractures (y compris toutes les morbidités liées à l'hôpital résultant d'une hospitalisation de longue durée, telles qu'une infection nosocomiale), la formation de thrombus, une défaillance d'organe et une infection, par rapport aux patients non hospitalisés. -Contrôles MGUS. De plus, > 18 % des patients atteints de MGUS diagnostiqués accidentellement et sans antécédent d'ostéoporose souffriront d'une fracture vertébrale.

Ce projet est une étude observationnelle, dans laquelle les chercheurs espèrent comprendre, via une analyse qualitative, les schémas de dépistage et de surveillance existants, ainsi que les voies actuelles de diagnostic MGUS et MGCS, au Royaume-Uni. Les enquêteurs espèrent également améliorer la compréhension des associations démographiques et des liens familiaux, car il existe des preuves récentes qui soutiennent un risque plus élevé et une progression plus précoce de la MGUS chez les Noirs et des preuves d'un risque plus élevé chez ceux dont les parents immédiats sont atteints de la maladie.

De plus, comme les informations disponibles pour comprendre les besoins psychologiques après le diagnostic et pendant la progression de la maladie sont limitées, l'étude se concentrera également sur la qualité de vie des patients et les exigences en matière de services psychologiques fournis aux participants. Les enquêteurs espèrent utiliser à la fois des échelles standardisées et non standardisées lors des suivis de base et annuels.

Des études de métabolomique seront entreprises au Phenome Centre-Birmingham (PC-B); une installation de 8 millions de livres sterling a demandé l'étude ciblée et non ciblée à grande échelle des métabolites présents dans les biofluides et les tissus humains, avec un accent particulier sur la médecine de précision/stratifiée. Un certain nombre d'études ont appliqué la métabolomique à l'étude des dyscrasies plasmocytaires. Une étude de 2013 a utilisé des analyses de métabolites basées sur la RMN du proton d'échantillons de sérum et d'urine appariés en série archivés de patients atteints de MM à différents stades de la maladie. L'étude a montré une discrimination entre la maladie active au moment du diagnostic, la rémission et la maladie en rechute et a identifié une acétylcarnitine élevée comme un nouveau marqueur de la maladie active. Une étude plus récente a identifié que des niveaux élevés de 2-hydroxyglutarate (2-HG) dans le sang sont associés à des niveaux plus élevés d'expression de c-MYC dans le MM et à un temps de progression plus court. Plus récemment, nous avons analysé des échantillons en série obtenus à Birmingham auprès de 12 patients MGUS avant et après leur progression vers le MM et dans une deuxième cohorte, des échantillons en série de patients MM au moment du diagnostic (avant traitement), pendant le traitement et en rémission. L'analyse statistique a identifié un certain nombre de métabolites dont la concentration relative a été altérée entre le diagnostic pré- et post-MM. Par exemple, les taux sériques de sphingosine-1-phosphate (S1P) étaient plus élevés chez les individus MGUS avant leur progression vers le MM (p<0,05, pli moyen de 7,5) et cette modification des niveaux de S1P a été progressivement inversée pendant le traitement par le MM et lors de la première rémission. Les échantillons de sérum de l'étude SECURE seront analysés par chromatographie liquide ultra-performante-spectrométrie de masse (système Ultimate3000 UPLC couplé à un spectromètre de masse à ionisation par électrospray Q Exactive Plus).

La caractérisation des variants génétiques germinaux chez les participants à l'étude sera entreprise à l'aide d'une méthodologie de pointe à la fin de la période d'observation prévue pour identifier les variants et les scores de risque associés et potentiellement prédictifs du développement de la MGUS ou de la progression vers le MM. Le groupe myélome de la Division de génétique et d'épidémiologie de l'Institut de recherche sur le cancer (ICR) a été le pionnier de la découverte de variants de risque génétique germinal pour le MM, de leur annotation fonctionnelle, ainsi que du développement de scores de risque polygénique. Un programme d'activités en cours est axé sur la caractérisation fonctionnelle, en particulier sur l'étude de l'interaction avec les mutations non codantes dans le génome tumoral, qui éclairera l'interprétation des résultats générés via SECURE et soutiendra le développement d'outils de stratification des risques individualisés.

Des collègues de la clinique Mayo ont montré que la modification post-traductionnelle des chaînes légères est un biomarqueur de la progression de la MGUS vers le myélome, dans une cohorte de MGUS dépistée. En outre, un article récent a montré que les programmes transcriptionnels de glycosylation à lignée N sont significativement régulés à la hausse dans les plasmocytes de patients atteints d'amylose AL par rapport aux patients atteints de myélome et aux témoins normaux. Au sein de SECURE, les chercheurs utiliseront une plate-forme de spectrométrie de masse établie par le site de liaison pour profiler longitudinalement les schémas de glycosylation dans les chaînes légères des patients atteints de MGUS et tester s'il s'agit d'un biomarqueur potentiel de la progression vers le myélome et/ou l'amylose.

Impact clinique : Une compréhension factuelle de la progression de la gammapathie monoclonale vers le myélome dans une population britannique est nécessaire. Cette étude fournira des informations supplémentaires sur les voies de diagnostic, le dépistage du MGCS, les schémas de surveillance et l'impact psychologique ainsi que l'utilisation des ressources de santé de cette population de patients. Cela nous permettra d'assurer une surveillance stratifiée des risques des patients atteints de MGUS et de rationaliser les voies avec l'intention d'établir un diagnostic précoce de MGCS. Des données supplémentaires sur les liens familiaux, la qualité de vie et l'HRU aident à développer un cadre pour une meilleure gestion clinique de la MGUS.