小児における急性脱髄症候群に関連する抗MOG抗体におけるアザチオプリンまたはリツキシマブによる即時治療と遅延治療：無作為対照臨床試験 (IDAR)
抗ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（抗MOG）抗体におけるアザチオプリンまたはリツキシマブによる即時治療と遅延治療は、子供の急性脱髄症候群に関連しています：ランダム化比較臨床試験
調査の概要
詳細な説明
後天性脱髄症候群 (ADS) は、まれな免疫介在性中枢神経系 (CNS) 障害であり、ヨーロッパおよび世界中で重大な神経学的罹患率に寄与しています。 ADS は大人と子供に影響を与える可能性があり、臨床スペクトルは不均一です。 急性脱髄性脳脊髄炎（ADEM）、視神経炎（ON）、横断性脊髄炎（TM）でよく見られるように、単相性疾患として始まります。または、多発性硬化症 (MS) や視神経脊髄炎スペクトラム障害 (NMOSD) などの再発を伴う多相性疾患として。
MOG-Abs-ADS は、特定の臨床および MRI パターンを伴う ADS の子供によく見られる疾患です。
最近、テストされたコホートによると、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（MOG）抗体（MOG-Abs）が、最大30％〜45％の頻度で子供に影響を与えるADSに関与していることがわかりました。
研究によると、MOG-Abs 陽性の ADS で最も頻繁に見られる小児の臨床表現型は、ADEM 様症状 (ADEM、ADEM 視神経炎、多相性脱髄性脳脊髄炎 (MDEM) および脳炎) および視神経炎 (ON) です。 これらの徴候は、年齢および 10 歳以下の幼児に応じて異なる場合があり、ほとんどの場合、ADEM を呈しますが、10 歳以上の子供では視神経炎が最も一般的な特徴です。 脊髄炎、脳幹の特徴、または最近報告されたステロイド反応性発作を伴う脳炎を呈する患者は少ない11。
脳脊髄液パラメータはほとんどの患者で正常ですが、最大 50% で細胞増殖症またはタンパク質レベルの上昇が見られます。 オリゴクローナル バンドは患者の 10% にしか存在せず、再発性疾患の状況での存在はむしろ MS 5 を示唆します。
MRI 病変は、MOG-Abs 陽性 ADS で特に顕著です。病変は、皮質、皮質下領域、深部白質、脳幹、視床、大脳基底核に分布し、境界が不十分でサイズが大きいことが特徴です。 これらの特徴は、特に ADEM および MDEM で発見されており、MOG-Abs 陰性の ADS と比較すると、大きくてぼんやりとした両側性の病変、小さな病変および/または明確な病変の欠如、およびより多くの解剖学的領域の関与があり、多くの場合縦方向に見られます。広範な横断性脊髄炎が記載されています。 脳梁病変の欠如、小脳脚の存在、および白質ジストロフィー様病変も、MOG-Ab陽性の症例で観察されました。 MOG-Ab 関連視神経炎は、MRI で視神経乳頭部の腫脹、眼球後病変、長い病変長、およびしばしば両側病変によって特徴付けられます。
MOG-Abs-ADS は再発性が高く、障害に関連している可能性があります MOGAD 再発の 40% 以上は、MS や抗アクアポリン 4 (AQP4-Abs) 陽性 NMOSD などの再発率の高い疾患を模倣しています 6. 抗MOG-Abs陽性のADSに関するフランスの全国レトロスペクティブ研究では、含まれる子供の46%で再発が発生し、発症後中央値が10ヶ月(範囲:1～305ヶ月)であることが観察され、結果は一致している他のヨーロッパ諸国での研究 9.
再発は、ステロイド離乳中またはステロイド離脱後 2 か月以内に頻繁に観察されます 7、9、16-18。 ほとんどの再発は、プレドニゾロンで治療されている成人に発生します
MOG-Abs-ADS で最も一般的な神経学的症状である視神経炎の研究では、MOG-Ab 関連障害で視神経に深刻な損傷が見られることが示されています。 観察された損傷は、長期治療の必要性を示唆する最初のエピソードから回復した患者の発作の頻度によって引き起こされるようです. さらに、MOG-Ab 関連疾患のほとんどの患者は発作からよく回復しますが、最大 45% が重度の障害を残す可能性があることも示されています。 重要なことに、この障害の 70% 以上は発症した発作によるものであり、MOG-Ab 関連疾患の急性管理には改善の余地があり、永久的な障害の予防には治療までの時間が重要である可能性があることを示唆しています。
最近、Bicêtre の病院の医療チームは、このプロジェクトのコーディネーターが調整するヨーロッパのコンソーシアムを通じて、MOG-Abs-ADS (RADS) を再発した 102 人の子供に関する多国籍共同研究を実施しました。 その研究では、大多数の子供が低レベルの臨床障害を持っていたにもかかわらず、影響を受けた子供の 20% が認知障害を持っていたことが観察され、研究者は、発症年齢が 10 歳以下であることが観察された全国コホート研究でこれらの結果を確認しました。 (または、3.72、95%CI 1.19-11.64; p=0.024)、 発症時のADEM（OR 52.5、95％CI 5.97-461.4; p
MOGAD の前向き治療に関する研究はまれであり、現在の治療は、AQP4-Abs 陽性 NMOSD などの同様の抗体介在性疾患の臨床経験に基づいています。 コルチコステロイド、静脈内免疫グロブリン、免疫抑制薬（ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、メトトレキサートなど）、リツキシマブが実際に使用されており、年間再発率の低下に関連しています。 対照的に、インターフェロン-βや酢酸グラチラマーなどのMSの免疫調節治療は効果がありません。 オーストラリアの子供と大人の研究では、経口プレドニゾロンによる維持治療は、他の治療法よりも治療失敗が少ないことに関連していましたが、MOG-Abs を持つ子供のヨーロッパの共同レトロスペクティブ研究では、研究者はすべての治療法が年換算の再発率は減少しましたが、障害への影響は限定的でした。 治療戦略には大きな空白があるため、研究者は治療に関するヨーロッパのコンセンサスを確立し、無作為化対照治療試験を行って最適な治療戦略を見つけ、最初の発作後の後遺症のリスクを軽減し、障害を減らすことができる再発。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Kumaran DEIVA, phD
- 電話番号：+33 0145213112
- メール：kumaran.deiva@aphp.fr
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Domitille MOLINARI
- 電話番号：+33 0145217138
- メール：domitille.molinari@aphp.fr
研究場所
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Besançon、フランス
- まだ募集していません
- CHU Besançon
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コンタクト：
- Daniel Amsallem
- メール：damsallem@chu-besancon.fr
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Bordeaux、フランス
- まだ募集していません
- CHU Bordeaux
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コンタクト：
- Fréderic Villega
- メール：frederic.villega@u-bordeaux.fr
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Brest、フランス
- まだ募集していません
- CHU Brest
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コンタクト：
- Juliette ROPARS
- メール：juliette.ropars@chu-brest.fr
-
Bron、フランス
- まだ募集していません
- HCL de Bron
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コンタクト：
- Anne-Lise POULAT
- メール：anne-lise.poulat@chu-lyon.fr
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Le Kremlin Bicetre、フランス、94270
- 募集
- Hopital Bicetre
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コンタクト：
- Kumaran DEIVA, phD
- 電話番号：0145213112
- メール：kumaran.deiva@aphp.fr
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Lille、フランス
- まだ募集していません
- CHRU Lille
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コンタクト：
- Pierre Cleuziou
- メール：Pierre.CLEUZIOU@CHRU-LILLE.FR
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Montpellier、フランス
- まだ募集していません
- CHU Monptellier
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コンタクト：
- Pierre Meyer
- メール：p-meyer@chu-montpellier.fr
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Strasbourg、フランス
- まだ募集していません
- CHU Strasbourg
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コンタクト：
- Sarah BAER
- メール：sarah.baer@chru-strasbourg.fr
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Toulouse、フランス
- まだ募集していません
- CHU Toulouse Purpan
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コンタクト：
- Emmanuel Cheuret
- メール：cheuret.e@chu-toulouse.fr
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- ベースラインで18歳未満かつ6歳以上の子供
- 子供の体重≧20kg
- -発症時に抗MOG-Abが確認されたすべてのADS 炎症性の原因（視神経炎、横断性脊髄炎、菱脳炎、ADEM、NMOSDを含む）の24時間を超える急性神経症状を含む ステロイド以外の以前の治療なし
- -両親と子供の両方が署名したインフォームドコンセント
- 拡張障害状態尺度 (EDSS) < 5.5
- フランスの社会保障制度に加盟
除外基準:
- 現在の SARS-COV2 感染（PCR 陽性）
- -活性物質、マウスタンパク質、または賦形剤のいずれかに対する過敏症を伴うアザチオプリンまたはリツキシマブに対する以前のアレルギー。
- -過去2年間の制御されていない癌の既往歴
- コントロールされていない感染症 (B 型肝炎、C 型肝炎、および HIV)
- -心機能障害および/または高血圧の既往歴
- -進行性または非再発性の脱髄疾患
- -過去6か月間のナタリズマブ、ダクリズマブ、フィンゴリモド、メトトレキサート、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、リツキシマブによる以前の治療、またはこれらまたは他の免疫抑制治療による免疫抑制が残っていると治療医によって決定された
- CD4+、CD8+、または CD19+ の絶対細胞数、wbc、スクリーニング時の血液中の好中球が正常下限 (LLN) を下回る
- クレアチニン>30µmol/L
- 血小板
- ヘモグロビン < 8g/dL
- 急性腎不全（クリアランス < 30 ml/分）
- -止血酵素摂動の以前の文書化された履歴（目撃者のTPおよび/またはTCAの2倍以上のTPおよび/またはTCA）
- 2Nを超える肝酵素レベル（ASATおよび/またはALAT）の増加の以前の文書化された履歴。
- TP
- 総ビリルビン > 2N
- -アロプリノール治療と免疫抑制治療を受け、キサンチンオキシダーゼ阻害剤（例： アロプリノール、オキシプリノール/チオプリノール、フェブキソスタット）
- 2 つの不活性 TPMT または NUDT15 対立遺伝子 (ホモ接合体欠損または二重ヘテロ接合体) を持つ患者
- 妊娠中または授乳中の女性または将来の妊娠を希望している女性
- 形質転換中および実験的治療の終了後1年間（12か月）、非常に効果的な避妊を拒否する
- -ベースライン前の5半減期以内に別の介入研究に参加。
- 活動性の重度の感染症（結核、HBV および HCV、HIV、ヘルペス、VZV、EBV および CMV を含む）
- 治療によって制御されない精神病
- レッシュ・ナイハン症候群の患者
- 褐色細胞腫
- 強皮症
- 未治療の消化性潰瘍
- 重症筋無力症
- -調査官の意見では、効果的な試験への参加を損なうその他の医学的疾患または障害
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：即時アザチオプリン（1回目の攻撃）
治療は、2mg/kg または 1mg/kg で開始されます。部分活動がある患者の場合は 2 週目の 6-TGN 活動および臨床的および生物学的耐性に応じてゆっくりと増加する部分活動がある場合は 1 mg/kg で開始されます。TPMT のない患者の場合は M1 です。活動赤字。 部分的な欠乏症で 6-TGN 活性が低い患者にのみ、アザチオプリンを 6 週目に 3mg/kg/日で増量し、1 日総用量 150mg を超えないようにする。 |
即時アザチオプリン群に無作為に割り付けられた患者は、アザチオプリンによる即時治療の恩恵を受けます。 治療は、2mg/kg または 1mg/kg で開始されます。部分活動がある患者の場合は 2 週目の 6-TGN 活動および臨床的および生物学的耐性に応じてゆっくりと増加する部分活動がある場合は 1 mg/kg で開始されます。TPMT のない患者の場合は M1 です。活動赤字。 部分的な欠乏症で 6-TGN 活性が低い患者にのみ、アザチオプリンを 6 週目に 3mg/kg/日で増量し、1 日総用量 150mg を超えないようにする。 |
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実験的：即時リツキシマブ (1 回目の攻撃)
包含基準が検証されると、最初の注射は注射プロトコル (付録 4) に従って実行されます。 15日後、2回目の注射が行われます。 PIまたは彼の協力者との相談中の次の訪問は、1週間±2日後に予定され、その間に神経学的症状または有害事象の症状が発生した場合、患者はPIに連絡するように勧められます。 |
即時リツキシマブ群に無作為に割り付けられた患者は、リツキシマブによる即時治療の恩恵を受けます。 リツキシマブ 375mg/m2 IV を D1 および D15 に投与し、6 か月ごとに 2 年間繰り返します。 包含基準が検証されると、最初の注射は注射プロトコル (付録 4) に従って実行されます。 15日後、2回目の注射が行われます。 PIまたは彼の協力者との相談中の次の訪問は、1週間±2日後に予定され、その間に神経学的症状または有害事象の症状が発生した場合、患者はPIに連絡するように勧められます。 |
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アクティブコンパレータ：標準治療: 治療の遅れ (2 回目の発作)
患者は、最初の発作の後、標準治療に従って治療されます。 再発の場合：
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このグループの患者は、標準治療に従って治療されます
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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24 か月での年間再発率 (ARR)
時間枠：24ヶ月で
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MOG抗体陽性疾患の小児における即時（初回発作時）のアザチオプリン（AZA）またはリツキシマブ（RTX）治療の有効性と、24か月での年換算再発率（2回目の発作時）の有効性を比較すること。
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24ヶ月で
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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12 か月での年間再発率
時間枠：12ヶ月で
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遅延治療による即時治療の有効性を評価する
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12ヶ月で
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最初の再発までの時間（2回目の攻撃）は、無作為化から最初の再発日までの時間として定義され、フォローアップが失われた場合は右打ち切られます
時間枠：研究完了まで、平均2.5年
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遅延治療による即時治療の有効性を評価する
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研究完了まで、平均2.5年
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24 か月以上再発していない患者の割合
時間枠：研究完了まで、平均2.5年
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遅延治療による即時治療の有効性を評価する
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研究完了まで、平均2.5年
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運動障害の結果は、拡張障害ステータス スケール (EDSS) スコアで評価されます。
時間枠：研究完了まで、平均2.5年
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遅延治療による即時治療の有効性を評価します。
EDSS は、神経学的検査に基づいて神経学的障害を評価するために使用される序数尺度です。
これは、7 つの中枢機能システム (FS) のそれぞれのスコアで構成され、これらを組み合わせて EDSS ステップ (0 (正常) から 10 (MS による死亡) の範囲) を決定します。
FS は、視覚、脳幹、錐体、小脳、感覚、腸と膀胱、および脳の機能です。
EDSS は、MS の他の MOG-Abs-ADS 関連研究における臨床研究で、特定の時点での障害状態を評価し、縦断的に障害の進行を評価するために広く使用され、受け入れられている手段です。
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研究完了まで、平均2.5年
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視力、光コヒーレンストモグラフィー
時間枠：3、6、12、24 か月
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遅延治療による即時治療の有効性を評価します。
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3、6、12、24 か月
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認知機能: Wechsler Intelligence Scale for Children (WISC)-5
時間枠：6ヶ月と24ヶ月
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遅延治療による即時治療の有効性を評価します。
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6ヶ月と24ヶ月
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疲労重症度尺度 (FSS)
時間枠：6、12、18、24 か月
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遅延治療による即時治療の有効性を評価します。
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6、12、18、24 か月
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T2強調MRIで検出された新規または新たに拡大した病変およびT1ガドリニウム増強病変の累積数
時間枠：6、12、18、24 か月
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MRI結果に対する有効性を評価する
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6、12、18、24 か月
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
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