Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Okamžitá versus opožděná léčba azathioprinem nebo rituximabem u akutních demyelinizačních syndromů spojených s protilátkami proti MOG u dětí: Randomizovaná kontrolovaná klinická studie (IDAR)

4. dubna 2025 aktualizováno: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Okamžitá versus opožděná léčba azathioprinem nebo rituximabem u anti-myelinových oligodendrocytů, glykoproteinových (anti-MOG) protilátek spojených s akutními demyelinizačními syndromy u dětí: Randomizovaná kontrolovaná klinická studie

Mezi všemi nevirovými encefalitidami jsou myelinové oligodendrocytové glykoproteinové protilátky asociované s protilátkami (MOGAD) druhou nejčastější diagnózou u dětí. Riziko relapsů se liší v závislosti na studovaných kohortách a kognitivní a akademické potíže jsou stále častěji detekovány u dětí, aniž by se vědělo, zda tyto následky souvisejí s první atakou nebo relapsy. Hypotézou je, že dřívější léčba by vedla ke snížení následků po první atace a počtu recidiv, které by byly dlouhodobě spojeny i s následným snížením výskytu invalidity.

Přehled studie

Postavení

Nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Získaný demyelinizační syndrom (ADS) jsou vzácné imunitně zprostředkované poruchy centrálního nervového systému (CNS), které přispívají k významné neurologické morbiditě v Evropě i ve světě. ADS může postihnout dospělé i děti a klinické spektrum je heterogenní. Začíná jako monofázická onemocnění, jak je často pozorováno u akutní demyelinizační encefalomyelitidy (ADEM), oční neuritidy (ON) a transverzální myelitidy (TM); nebo jako vícefázové onemocnění s recidivami, jako je roztroušená skleróza (MS) nebo neuromyelitida s optickým spektrem (NMOSD).

MOG-Abs-ADS jsou častým onemocněním u dětí s ADS se specifickým klinickým obrazem a obrazem MRI.

Nedávno bylo zjištěno, že protilátky proti myelinovému oligodendrocytovému glykoproteinu (MOG) (MOG-Abs) se podílejí na ADS postihujícím děti s frekvencí až 30 % - 45 % podle testovaných kohort.

Studie ukázaly, že u MOG-Abs pozitivních ADS jsou nejčastějším klinickým fenotypem u dětí projevy podobné ADEM (ADEM, ADEM-optická neuritida, multifázická demyelinizační encefalomyelitida (MDEM) a encefalitida) a optická neuritida (ON). Tyto projevy se mohou lišit podle věku a malých dětí < nebo = 10 let, nejčastěji s ADEM, zatímco optická neuritida je nejčastějším rysem u dětí starších 10 let. Méně pacientů se vyskytuje s myelitidou, rysy mozkového kmene nebo nedávno popsanou encefalitidou se záchvaty reagujícími na steroidy11.

Parametry mozkomíšního moku jsou u většiny pacientů normální, ačkoli až 50 % mělo pleiocytózu nebo zvýšené hladiny bílkovin. Oligoklonální proužky byly přítomny pouze u 10 % pacientů a jejich přítomnost v kontextu recidivujícího onemocnění by spíše naznačovala MS 5.

MRI léze jsou specifické u MOG-Abs pozitivních ADS: léze jsou distribuovány v kortexu, subkortikální oblasti, hluboké bílé hmotě, mozkovém kmeni, thalamu, bazálních gangliích a jsou charakterizovány špatnou demarkací a velkou velikostí. Tyto rysy byly nalezeny zejména u ADEM a MDEM a ve srovnání s MOG-Abs negativní ADS, velké, mlhavé a bilaterální léze, nepřítomnost malých lézí a/nebo dobře definovaných lézí a postižení více anatomických oblastí, často s podélným byla popsána rozsáhlá transverzální myelitida. Absence korpusových kalosálních lézí, přítomnost cerebelárního peduncle a leukodystrophy-like lézí byly také pozorovány u MOG-Ab-pozitivních případů. Oční neuritida spojená s MOG-Ab je na MRI charakterizována otokem hlavy optického nervu, retrobulbárním postižením, dlouhou lézí a často oboustranným postižením.

MOG-Abs-ADS jsou vysoce relabující a mohou být spojeny s postižením Více než 40 % nemocí napodobujících relaps MOGAD, jako je MS nebo anti aquaporin 4 (AQP4-Abs) pozitivní NMOSD s vyšší mírou relapsů 6. Ve francouzské národní retrospektivní studii o anti-MOG-Abs pozitivních ADS bylo pozorováno, že k relapsu došlo u 46 % zahrnutých dětí s mediánem doby 10 měsíců (rozmezí: 1-305 měsíců) po nástupu, výsledky, které jsou v souladu se studiem v jiných evropských zemích 9.

Relapsy jsou často pozorovány během odvykání steroidů nebo do 2 měsíců po vysazení steroidů 7, 9, 16-18. Většina relapsů se vyskytuje u dospělých, kteří jsou léčeni prednisolonem

Studie oční neuritidy, nejběžnějšího neurologického symptomu u MOG-Abs-ADS, ukázaly, že u poruch spojených s MOG-Ab lze pozorovat vážné poškození zrakového nervu. Zdá se, že pozorované poškození je způsobeno frekvencí záchvatů u pacientů, kteří se zotavili z počáteční epizody, což naznačuje potřebu dlouhodobé léčby. Navíc, i když se většina pacientů s onemocněním spojeným s MOG-Ab dobře zotavuje z ataků, bylo také prokázáno, že až 45 % může zůstat s těžkým postižením. Důležité je, že více než 70 % tohoto postižení je důsledkem nástupu ataky, což naznačuje, že existuje prostor pro zlepšení v akutní léčbě onemocnění souvisejících s MOG-Ab a že čas do léčby může být důležitý pro prevenci trvalé invalidity.

Nemocniční lékařský tým Bicêtre nedávno provedl mezinárodní společnou studii na 102 dětech s recidivujícími MOG-Abs-ADS (RADS) prostřednictvím evropského konsorcia koordinovaného koordinátorem tohoto projektu. V této studii bylo pozorováno, že ačkoliv měla většina dětí nízkou úroveň klinického postižení, 20 % postižených dětí mělo kognitivní poruchy a výzkumníci potvrdili tyto výsledky v národní kohortové studii, kde pozorovali, že věk na počátku onemocnění je < nebo = 10 let (OR, 3,72, 95 % CI 1,19-11,64; p=0,024), ADEM na začátku (OR 52,5, 95 % CI 5,97-461,4; p

Studie o prospektivní léčbě MOGAD jsou vzácné a současná léčba je založena na klinických zkušenostech s podobnými nemocemi zprostředkovanými protilátkami, jako je AQP4-Abs pozitivní NMOSD. Kortikosteroidy, intravenózní imunoglobulin, imunosupresiva (jako je mykofenolát mofetil, azathioprin a methotrexát) a rituximab se ve skutečnosti používají a jsou spojeny se snížením roční míry relapsů. Naproti tomu imunomodulační léčba RS, jako je interferon-β a glatiramer acetát, je neúčinná. Ve studii dětí a dospělých v Austrálii byla udržovací léčba perorálním prednisolonem spojena s menším počtem selhání léčby než jiné léčebné modality, zatímco v evropské kolaborativní retrospektivní studii dětí s MOG-Abs byli výzkumníci schopni potvrdit, že všechny léčebné modality snížil roční počet relapsů, ale měl omezený vliv na invaliditu. Vzhledem k obrovskému vakuu v léčebných strategiích vědci také vytvořili evropský konsenzus o léčbě a zdůraznili absolutní potřebu randomizovaných kontrolovaných léčebných studií k nalezení optimální terapeutické strategie s cílem snížit riziko následků po prvním záchvatu a recidivy, které by mohly snížit postižení.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

86

Fáze

  • Fáze 3

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní záloha kontaktů

Studijní místa

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

2 roky až 13 let (Dítě)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Děti < 18 let a ≥ 6 let na začátku studie
  • Hmotnost dětí ≥ 20 kg
  • Všechny ADS s potvrzenými anti-MOG-Abs na začátku, včetně jakýchkoli akutních neurologických příznaků s trváním více než 24 hodin zánětlivých příčin (včetně optické neuritidy, transverzální myelitidy, rhombencefalitidy, ADEM, NMOSD) Bez jakékoli předchozí léčby kromě steroidů
  • Informovaný souhlas podepsaný oběma rodiči i dítětem
  • Rozšířená stupnice stavu postižení (EDSS) < 5,5
  • Přidružen k francouzskému systému sociálního zabezpečení

Kritéria vyloučení:

  • Současná infekce SARS-COV2 (pozitivní PCR)
  • Jakákoli předchozí alergie na azathioprin nebo rituximab s přecitlivělostí na léčivé látky, myší proteiny nebo na kteroukoli pomocnou látku.
  • Jakákoli předchozí anamnéza nekontrolované rakoviny během posledních 2 let
  • Nekontrolované infekce (hepatitida B, C a HIV)
  • Jakákoli předchozí anamnéza srdeční dysfunkce a/nebo hypertenze
  • Jakákoli progresivní nebo nerecidivující forma demyelinizačních onemocnění
  • Jakákoli předchozí léčba natalizumabem, daklizumabem, fingolimodem, metotrexátem, cyklosporinem, mykofenolát mofetilem, rituximabem během posledních 6 měsíců nebo ošetřujícím lékařem zjištěná reziduální imunosuprese z těchto nebo jiných imunosupresivních léčeb
  • Absolutní počet buněk CD4+, CD8+ nebo CD19+, wbc, neutrofily v krvi při screeningu pod dolní hranicí normálu (LLN)
  • Kreatinin > 30 µmol/l
  • Krevní destičky
  • Hemoglobin < 8 g/dl
  • Akutní renální insuficience (clearance < 30 ml/min)
  • Předchozí zdokumentovaná porucha hemostázy (TP a/nebo TCA více než dvojnásobek TP a/nebo TCA svědka)
  • Předchozí zdokumentovaná anamnéza zvýšené hladiny jaterních enzymů (ASAT a/nebo ALT) > 2N.
  • TP
  • Celkový bilirubin > 2N
  • Každý pacient léčený alopurinolem a imunosupresivní léčbou se současným užíváním inhibitorů xantinoxidázy (např. allopurinol, oxipurinol/thiopurinol, febuxostat)
  • Pacienti se dvěma neaktivními alelami TPMT nebo NUDT15 (homozygotní deficit nebo dvojitý heterozygot)
  • Těhotná nebo kojící žena nebo přání budoucího těhotenství
  • Odmítnutí vysoce účinné antikoncepce během léčby a po dobu jednoho roku (12 měsíců) po ukončení experimentální léčby
  • účast na další intervenční studii během 5 poločasů před výchozí hodnotou.
  • Aktivní, těžké infekce (včetně tuberkulózy, HBV a HCV, HIV, herpes, VZV, EBV a CMV)
  • Psychóza nekontrolovaná léčbou
  • Pacienti se syndromem Lesch Nyhan
  • Feochromocytom
  • Sklerodermie
  • Neléčený peptický vřed
  • Myasthenia gravis
  • Jakékoli jiné zdravotní onemocnění nebo postižení, které by podle názoru zkoušejícího ohrozilo účinnou účast ve studii

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Okamžitý azathioprin (první útok)

Léčba bude zahájena dávkou 2 mg/kg nebo 1 mg/kg, pokud má pacient částečnou aktivitu, která by se pomalu zvyšovala podle aktivity 6-TGN a klinické a biologické tolerance v týdnu 2 u pacienta s částečnou aktivitou nebo M1 u pacienta bez TPMT deficit aktivity.

Pouze u pacientů s částečným deficitem a s nízkou aktivitou 6-TGN by se azathioprin zvýšil na 3 mg/kg/den v týdnu 6 a bez překročení celkové denní dávky 150 mg.
Lék: Okamžitý azathioprin (první útok)

Pacienti randomizovaní do skupiny s okamžitým azathioprinem budou mít prospěch z okamžité léčby azathioprinem. Léčba bude zahájena dávkou 2 mg/kg nebo 1 mg/kg, pokud má pacient částečnou aktivitu, která by se pomalu zvyšovala podle aktivity 6-TGN a klinické a biologické tolerance v týdnu 2 u pacienta s částečnou aktivitou nebo M1 u pacienta bez TPMT deficit aktivity.

Pouze u pacientů s částečným deficitem a s nízkou aktivitou 6-TGN by se azathioprin zvýšil na 3 mg/kg/den v týdnu 6 a bez překročení celkové denní dávky 150 mg.
Experimentální: Okamžitý rituximab (první útok)

Jakmile jsou kritéria pro zařazení validována, bude první injekce provedena podle injekčního protokolu (Příloha 4). O 15 dní později se podá druhá injekce.

Další návštěva během konzultace s PI nebo jeho spolupracovníky bude naplánována o 1 týden ± 2 dny později a pacientům bude doporučeno, aby kontaktovali PI, pokud se mezitím objeví nějaké neurologické symptomy nebo symptomy nežádoucí příhody.
Lék: Okamžitý rituximab (první útok)

Pacienti randomizovaní do skupiny s okamžitým rituximabem budou mít prospěch z okamžité léčby rituximabem. Rituximab 375 mg/m2 IV bude podáván v D1 a D15 a bude se opakovat každých 6 měsíců po dobu 2 let.

Jakmile jsou kritéria pro zařazení validována, bude první injekce provedena podle injekčního protokolu (Příloha 4). O 15 dní později se podá druhá injekce.

Další návštěva během konzultace s PI nebo jeho spolupracovníky bude naplánována o 1 týden ± 2 dny později a pacientům bude doporučeno, aby kontaktovali PI, pokud se mezitím objeví nějaké neurologické symptomy nebo symptomy nežádoucí příhody.
Aktivní komparátor: Standardní péče: odložená léčba (2. útok)

Pacienti budou léčeni podle standardní péče po jejich 1. záchvatu. V případě relapsu:

  • před 3 měsíci bude podáván IV methylprednisolon (30 mg/kg/j nepřesahující 1g/den) po dobu 3 dnů. Nedojde k žádné změně počáteční léčby, která bude prováděna.
  • po 3 měsících bude podáván IV methylprednisolon (30 mg/kg/j nepřesahující 1 g/den) po dobu 3 dnů s perorálním podáním prednisolonu (1 mg/kg/den nepřesahující 60 mg/den) po dobu 3 měsíců a poté pomalu snižovaná dávka (snížení o 25 % každý týden po dobu 4 týdnů). Azathioprin nebo rituximab mohou být navrženy podle zkušeností místního lékaře
Lék: Standartní péče
Pacienti v této skupině budou léčeni podle standardní péče

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
anualizovaná míra relapsů (ARR) po 24 měsících
Časové okno: ve 24 měsících
Porovnat účinnost okamžité (při prvním záchvatu) léčby azathioprinem (AZA) nebo rituximabem (RTX) u dětí s nemocemi pozitivními na MOG protilátky s odloženou léčbou (při druhém záchvatu) na roční míře relapsů po 24 měsících.
ve 24 měsících

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Roční míra relapsů po 12 měsících
Časové okno: ve 12 měsících
Vyhodnoťte účinnost okamžité léčby s odloženou léčbou
ve 12 měsících
Čas do prvního relapsu (2. ataka) bude definován jako čas od randomizace do data prvního relapsu, s pravou cenzurou v případě ztráty sledování
Časové okno: dokončením studia v průměru 2,5 roku
Vyhodnoťte účinnost okamžité léčby s odloženou léčbou
dokončením studia v průměru 2,5 roku
Procento pacientů bez relapsů během 24 měsíců
Časové okno: dokončením studia v průměru 2,5 roku
Vyhodnoťte účinnost okamžité léčby s odloženou léčbou
dokončením studia v průměru 2,5 roku
Výsledek motorického postižení bude hodnocen pomocí skóre EDSS (Expanded Disability Status Scale).
Časové okno: dokončením studia v průměru 2,5 roku
Vyhodnoťte účinnost okamžité léčby s odloženou léčbou. EDSS je ordinální stupnice používaná pro hodnocení neurologického postižení na základě neurologického vyšetření. Skládá se ze skóre v každém ze sedmi centrálních funkčních systémů (FS), které jsou poté kombinovány za účelem stanovení kroků EDSS (v rozsahu od 0 (normální) do 10 (úmrtí v důsledku RS)). FS jsou funkce zrakové, mozkový kmen, pyramidové, mozečkové, smyslové, střevní a močový měchýř a mozkové funkce. EDSS je široce používaný a akceptovaný nástroj pro hodnocení stavu postižení v daném čase a pro dlouhodobé posouzení progrese postižení v klinických studiích v jiných studiích souvisejících s RS souvisejícími s MOG-Abs-ADS.
dokončením studia v průměru 2,5 roku
Zraková ostrost, optická koherenční tomografie
Časové okno: ve 3, 6, 12 a 24 měsících
Vyhodnoťte účinnost okamžité léčby s odloženou léčbou.
ve 3, 6, 12 a 24 měsících
Kognitivní funkce: Wechslerova škála inteligence pro děti (WISC)-5
Časové okno: v 6 a 24 měsících
Vyhodnoťte účinnost okamžité léčby s odloženou léčbou.
v 6 a 24 měsících
Stupnice závažnosti únavy (FSS)
Časové okno: v 6, 12, 18 a 24 měsících
Vyhodnoťte účinnost okamžité léčby s odloženou léčbou.
v 6, 12, 18 a 24 měsících
Kumulativní počet nových nebo nově zvětšených lézí detekovaných na T2-vážené MRI a T1 gadolinium enhancujících lézí
Časové okno: v 6, 12, 18 a 24 měsících
Vyhodnoťte účinnost na výsledky MRI
v 6, 12, 18 a 24 měsících

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Spolupracovníci

Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Odhadovaný)

1. dubna 2025

Primární dokončení (Odhadovaný)

1. dubna 2027

Dokončení studie (Odhadovaný)

1. dubna 2030

Termíny zápisu do studia

První předloženo

6. září 2022

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

14. září 2022

První zveřejněno (Aktuální)

19. září 2022

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

7. dubna 2025

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

4. dubna 2025

Naposledy ověřeno

1. března 2025

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • APHP211057
  • 2022-002385-32 (Číslo EudraCT)

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Akutní demyelinizační syndrom

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Moldova

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit