Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Øjeblikkelig versus forsinket behandling med azathioprin eller rituximab i anti-MOG-antistoffer associeret med akutte demyeliniserende syndromer hos børn: et randomiseret kontrolleret klinisk forsøg (IDAR)

4. april 2025 opdateret af: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Øjeblikkelig versus forsinket behandling med azathioprin eller rituximab i anti-myelin Oligodendrocytter Glycoprotein (Anti-MOG) antistoffer associeret med akutte demyeliniserende syndromer hos børn: et randomiseret kontrolleret klinisk forsøg

Blandt alle ikke-virale encephalitis er myelin oligodendrocytes glycoprotein antistof-associerede sygdomme (MOGAD) den næsthyppigste diagnose hos børn. Risikoen for tilbagefald varierer afhængigt af de undersøgte kohorter, og kognitive og akademiske vanskeligheder opdages mere og mere hos børn uden at vide, om disse følgesygdomme er relateret til det første anfald eller tilbagefald. Hypotesen er, at tidligere behandling vil inducere reduktion af følgesygdomme efter det første anfald og antallet af tilbagefald, hvilket også vil være forbundet med en efterfølgende reduktion af invaliditetsforekomsten på lang sigt.

Studieoversigt

Status

Rekruttering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Erhvervet demyeliniserende syndrom (ADS) er sjældne immunmedierede sygdomme i centralnervesystemet (CNS), som bidrager til betydelig neurologisk morbiditet i Europa og på verdensplan. ADS kan påvirke voksne og børn, og det kliniske spektrum er heterogent. Det begynder som monofasiske sygdomme, som ofte observeres ved akut demyeliniserende encephalomyelitis (ADEM), optisk neuritis (ON) og tværgående myelitis (TM); eller som multifasisk sygdom med tilbagefald såsom multipel sklerose (MS) eller neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD).

MOG-Abs-ADS er en hyppig sygdom hos børn med ADS med et specifikt klinisk og MR-mønster.

For nylig er myelin oligodendrocyt glycoprotein (MOG) antistoffer (MOG-Abs) blevet fundet impliceret i ADS, der påvirker børn med en frekvens på op til 30%-45% ifølge testede kohorter.

Undersøgelser har vist, at ved MOG-Abs-positive ADS er den hyppigste kliniske fænotype hos børn ADEM-lignende præsentationer (ADEM, ADEM-optisk neuritis, multifasisk demyeliniserende encephalomyelitis (MDEM) og encephalitis) og optisk neuritis (ON). Disse præsentationer kan variere afhængigt af alderen og små børn < eller = 10 år gamle, som oftest er til stede med ADEM, hvorimod optisk neuritis er det mest almindelige træk hos børn ældre end 10 år. Færre patienter har myelitis, hjernestammetræk eller den mere nyligt beskrevne encephalitis med steroid-responsive anfald11.

Cerebro-spinalvæskeparametre er normale hos de fleste patienter, selvom op til 50 % havde pleiocytose eller øgede proteinniveauer. Oligoklonale bånd var kun til stede hos 10 % af patienterne, og deres tilstedeværelse i forbindelse med recidiverende sygdom ville snarere tyde på MS 5.

MR-læsioner er især ved MOG-Abs-positive ADS: læsioner er fordelt i cortex, subcortical region, dyb hvid substans, hjernestamme, thalamus, basalganglier og er karakteriseret ved dårlig afgrænsning og stor størrelse. Disse egenskaber er især blevet fundet i ADEM og MDEM og sammenlignet med MOG-Abs negative ADS, store, uklare og bilaterale læsioner, fravær af små læsioner og/eller veldefinerede læsioner og involvering af mere anatomiske områder, ofte med langsgående omfattende tværgående myelitis er blevet beskrevet. Fravær af corpus callosale læsioner, tilstedeværelse af cerebellar peduncle og leukodystrofi-lignende læsioner blev også observeret i MOG-Ab-positive tilfælde. MOG-Ab-associeret optisk neuritis er karakteriseret ved MRI ved hævelse af optisk nervehoved, retrobulbar involvering, en lang læsionslængde og hyppigt bilateral involvering.

MOG-Abs-ADS er stærkt recidiverende og kan være forbundet med handicap. Mere end 40 % af MOGAD-tilbagefaldslignende sygdomme som MS eller anti-aquaporin 4 (AQP4-Abs) positive NMOSD med en højere tilbagefaldsrate 6. I den franske nationale retrospektive undersøgelse af anti-MOG-Abs positive ADS blev det observeret, at tilbagefald forekom hos 46 % af inkluderede børn med en mediantid på 10 måneder (interval: 1-305 måneder) efter debut, resultater der stemmer overens. med studier i andre europæiske lande 9.

Tilbagefald observeres hyppigt under steroidfravænning eller inden for 2 måneder efter steroidabstinenser 7, 9, 16-18. De fleste tilbagefald forekommer hos voksne, der er i behandling med prednisolon

Undersøgelser af optisk neuritis, det mest almindelige neurologiske symptom ved MOG-Abs-ADS, har vist, at alvorlig skade på synsnerven kan observeres ved MOG-Ab-associerede lidelser. Den observerede skade synes at være drevet af hyppigheden af ​​anfald hos patienter, der kommer sig fra den indledende episode, hvilket tyder på behovet for langtidsbehandling. Desuden, selvom de fleste patienter med MOG-Ab-associeret sygdom kommer sig godt efter anfald, har det også vist sig, at op til 45% kan stå tilbage med et alvorligt handicap. Det er vigtigt, at >70 % af denne funktionsnedsættelse skyldes anfaldets begyndelse, hvilket tyder på, at der er plads til forbedringer i den akutte behandling af MOG-Ab-associeret sygdom, og at tid til behandling kan være vigtig for at forebygge permanent invaliditet.

For nylig har Bicêtres hospitalsmedicinske team udført en multinational kollaborativ undersøgelse af 102 børn med recidiverende MOG-Abs-ADS (RADS) gennem et europæisk konsortium koordineret af koordinatoren for dette projekt. I denne undersøgelse blev det observeret, at selvom størstedelen af ​​børn havde et lavt klinisk handicap, havde 20 % af de berørte børn kognitiv svækkelse, og efterforskere bekræftede disse resultater i det nationale kohortestudie, hvor de har observeret, at alder ved debut < eller = 10 år (OR, 3,72, 95% CI 1,19-11,64; p=0,024), ADEM ved debut (OR 52,5, 95% CI 5,97-461,4; s

Undersøgelser af prospektiv behandling af MOGAD er sjældne, og den nuværende behandling er baseret på klinisk erfaring med lignende antistof-medierede sygdomme, såsom AQP4-Abs positive NMOSD. Kortikosteroider, intravenøst ​​immunglobulin, immunsuppressive lægemidler (såsom mycophenolatmofetil, azathioprin og methotrexat) og rituximab bruges faktisk og er forbundet med en reduktion i den årlige tilbagefaldsrate. I modsætning hertil er immunmodulerende behandlinger for MS, såsom interferon-β og glatirameracetat, ineffektive. I en undersøgelse af børn og voksne i Australien var vedligeholdelsesbehandling med oral prednisolon forbundet med færre behandlingssvigt end andre behandlingsmodaliteter, hvorimod efterforskere i den europæiske kollaborative retrospektive undersøgelse af børn med MOG-Abs var i stand til at bekræfte, at alle behandlingsmodaliteter reducerede årlige tilbagefaldsrater, men havde begrænsede virkninger på handicap. På grund af det enorme vakuum i behandlingsstrategierne har efterforskere også etableret en europæisk konsensus om behandling og understreget det absolutte behov for randomiserede kontrollerede behandlingsforsøg for at finde en optimal terapeutisk strategi for at reducere risikoen for følgesygdomme efter det første angreb og tilbagefald, der kan reducere handicap.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Anslået)

86

Fase

  • Fase 3

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

Undersøgelse Kontakt Backup

Studiesteder

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

2 år til 13 år (Barn)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Børn < 18 år og ≥ 6 år ved baseline
  • Børn vægt ≥ 20 kg
  • Alle ADS med bekræftede anti-MOG-Abs ved debut, inklusive ethvert akut neurologisk symptom med en varighed på mere end 24 timer af inflammatoriske årsager (inklusive optisk neuritis, tværgående myelitis, rhombencephalitis, ADEM, NMOSD) Uden nogen tidligere behandling bortset fra steroider
  • Informeret samtykke underskrevet af både forældre og barn
  • Udvidet handicapstatusskala (EDSS) < 5,5
  • Tilsluttet fransk socialsikringsordning

Ekskluderingskriterier:

  • Aktuel infektion med SARS-COV2 (positiv PCR)
  • Enhver tidligere allergi over for azathioprin eller rituximab med overfølsomhed over for aktive stoffer, murine proteiner eller over for et eller flere af hjælpestofferne.
  • Enhver tidligere historie med ukontrolleret kræft i de sidste 2 år
  • Ukontrollerede infektioner (hepatitis B, C og HIV)
  • Enhver tidligere historie med hjertedysfunktion og/eller hypertension
  • Enhver progressiv eller ikke-tilbagefaldende form demyeliniserende sygdomme
  • Enhver tidligere behandling med natalizumab, daclizumab, fingolimod, methotrexat, cyclosporin, mycophenolatmofetil, rituximab inden for de sidste 6 måneder eller af den behandlende læge fastslået at have en resterende immunsuppression fra disse eller andre immunsuppressive behandlinger
  • CD4+, CD8+ eller CD19+ absolut celletal, wbc, neutrofiler i blod ved screening under nedre normalgrænser (LLN)
  • Kreatinin >30µmol/L
  • Blodplader
  • Hæmoglobin < 8g/dL
  • Akut nyreinsufficiens (clearance < 30 ml/min)
  • Tidligere dokumenteret historie med hæmostaseforstyrrelse (TP og/eller TCA mere end to gange af vidnets TP og/eller TCA)
  • Tidligere dokumenteret historie med forhøjet leverenzymniveau (ASAT og/eller ALAT) > 2N.
  • TP
  • Total bilirubin > 2N
  • Enhver patient med allopurinolbehandling og immunsuppressiv behandling med samtidig brug af xanthinoxidasehæmmere (f. allopurinol, oxipurinol/thiopurinol, febuxostat)
  • Patienter med to inaktive TPMT- eller NUDT15-alleler (homozygot mangelfuld eller dobbelt heterozygot)
  • Graviditet eller ammende kvinde eller ønske om fremtidig graviditet
  • Afvisning af at have en højeffektiv prævention under behandling og i et år (12 måneder) efter afslutningen af ​​den eksperimentelle behandling
  • deltagelse i et andet interventionsstudie inden for 5 halveringstider før baseline.
  • Aktive, alvorlige infektioner (herunder tuberkulose, HBV og HCV, HIV, herpes, VZV, EBV og CMV)
  • Psykose ikke kontrolleret af behandling
  • Patienter med Lesch Nyhans syndrom
  • Fæokromocytom
  • Sklerodermi
  • Ubehandlet mavesår
  • Myasthenia gravis
  • Enhver anden medicinsk sygdom eller handicap, der efter investigatorens mening ville kompromittere en effektiv forsøgsdeltagelse

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Øjeblikkelig Azathioprin (1. angreb)

Behandlingen vil blive påbegyndt ved 2 mg/kg eller ved 1 mg/kg, hvis patienten har en delvis aktivitet, som vil blive øget langsomt i henhold til 6-TGN-aktiviteten og klinisk og biologisk tolerance i uge 2 for patient med delvis aktivitet eller M1 for patient uden TPMT aktivitetsunderskud.

Kun for patienter med delvist underskud, og hvis 6-TGN-aktivitet er lav, vil azathioprin øges med 3 mg/kg/d i uge 6 og uden at overskride en samlet daglig dosis på 150 mg.
Medicin: Øjeblikkelig Azathioprin (1. angreb)

Patienter randomiseret i Umiddelbar Azathioprin-gruppen vil have gavn af øjeblikkelig behandling med azathioprin. Behandlingen vil blive påbegyndt ved 2 mg/kg eller ved 1 mg/kg, hvis patienten har en delvis aktivitet, som vil blive øget langsomt i henhold til 6-TGN-aktiviteten og klinisk og biologisk tolerance i uge 2 for patient med delvis aktivitet eller M1 for patient uden TPMT aktivitetsunderskud.

Kun for patienter med delvist underskud, og hvis 6-TGN-aktivitet er lav, vil azathioprin øges med 3 mg/kg/d i uge 6 og uden at overskride en samlet daglig dosis på 150 mg.
Eksperimentel: Øjeblikkelig Rituximab (1. angreb)

Når inklusionskriterierne er valideret, vil den første injektion blive udført i henhold til injektionsprotokollen (bilag 4). Femten dage senere vil den anden injektion blive udført.

Det næste besøg under en konsultation med PI eller hans samarbejdspartnere vil blive planlagt 1 uge ± 2 dage senere, og patienter vil blive rådet til at kontakte PI, hvis der opstår neurologiske symptomer eller symptomer på uønskede hændelser i mellemtiden.
Medicin: Øjeblikkelig Rituximab (1. angreb)

Patienter randomiseret i Immediate Rituximab-gruppen vil have gavn af øjeblikkelig behandling med rituximab. Rituximab 375mg/m2 IV gives ved D1 og D15 og gentages hver 6. måned i 2 år.

Når inklusionskriterierne er valideret, vil den første injektion blive udført i henhold til injektionsprotokollen (bilag 4). Femten dage senere vil den anden injektion blive udført.

Det næste besøg under en konsultation med PI eller hans samarbejdspartnere vil blive planlagt 1 uge ± 2 dage senere, og patienter vil blive rådet til at kontakte PI, hvis der opstår neurologiske symptomer eller symptomer på uønskede hændelser i mellemtiden.
Aktiv komparator: Standard Care: forsinket behandling (2. angreb)

Patienter vil blive behandlet i henhold til standardbehandling efter deres 1. anfald. I tilfælde af tilbagefald:

  • inden 3 måneder vil IV methylprednisolon (30 mg/kg/j ikke overstige 1g/dag) blive administreret i 3 dage. Der vil ikke være nogen ændring af den indledende behandling, som vil blive forfulgt.
  • efter 3 måneder vil IV methylprednisolon (30 mg/kg/j højst 1 g/dag) blive administreret i 3 dage med et oralt relæ af prednisolon (1 mg/kg/dag højst 60 mg/dag) i 3 måneder med derefter en langsomt nedadgående dosis (reduktion på 25 % hver uge i 4 uger). Azathioprin eller Rituximab kan foreslås i henhold til lokal klinikers erfaring
Medicin: Standard for pleje
Patienter i denne gruppe vil blive behandlet i henhold til standardbehandling

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
annualiseret tilbagefaldsrate (ARR) ved 24 måneder
Tidsramme: ved 24 måneder
At sammenligne effektiviteten af ​​øjeblikkelig (ved første angreb) azathioprin (AZA) eller rituximab (RTX) behandling hos børn med MOG antistoffer positive sygdomme med forsinket behandling (ved andet angreb), på den årlige tilbagefaldsrate efter 24 måneder.
ved 24 måneder

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Årlig tilbagefaldsrate ved 12 måneder
Tidsramme: ved 12 måneder
Evaluer effektiviteten af ​​øjeblikkelig behandling med forsinket behandling
ved 12 måneder
Tid til første tilbagefald (2. angreb) vil blive defineret som tid fra randomisering til dato for første tilbagefald, med højrecensurering i tilfælde af tab af opfølgning
Tidsramme: gennem studieafslutning, i gennemsnit 2,5 år
Evaluer effektiviteten af ​​øjeblikkelig behandling med forsinket behandling
gennem studieafslutning, i gennemsnit 2,5 år
Procentdel af patienter fri for tilbagefald over 24 måneder
Tidsramme: gennem studieafslutning, i gennemsnit 2,5 år
Evaluer effektiviteten af ​​øjeblikkelig behandling med forsinket behandling
gennem studieafslutning, i gennemsnit 2,5 år
Motorisk handicap udfald vil blive vurderet med Expanded Disability Status Scale (EDSS) score
Tidsramme: gennem studieafslutning, i gennemsnit 2,5 år
Evaluer effektiviteten af ​​øjeblikkelig behandling med forsinket behandling. EDSS er en ordinalskala, der bruges til at vurdere neurologisk funktionsnedsættelse baseret på en neurologisk undersøgelse. Den består af scores i hvert af syv centrale funktionelle systemer (FS'er), som derefter kombineres for at bestemme EDSS-trinene (spænder fra 0 (normal) til 10 (død på grund af MS)). FS'erne er visuelle, hjernestamme, pyramidale, cerebellære, sensoriske, tarm- og blærefunktioner og cerebrale funktioner. EDSS er et meget brugt og accepteret instrument til at evaluere handicapstatus på et givet tidspunkt og i længderetningen til at vurdere handicapprogression i kliniske studier i MS andre MOG-Abs-ADS-relaterede studier.
gennem studieafslutning, i gennemsnit 2,5 år
Synsstyrke, optisk kohærenstomografi
Tidsramme: ved 3, 6, 12 og 24 måneder
Evaluer effektiviteten af ​​øjeblikkelig behandling med forsinket behandling.
ved 3, 6, 12 og 24 måneder
Kognitiv funktion: Wechsler Intelligence Scale for Children (WISC)-5
Tidsramme: ved 6 og 24 måneder
Evaluer effektiviteten af ​​øjeblikkelig behandling med forsinket behandling.
ved 6 og 24 måneder
Fatigue Severity Scale (FSS)
Tidsramme: ved 6, 12, 18 og 24 måneder
Evaluer effektiviteten af ​​øjeblikkelig behandling med forsinket behandling.
ved 6, 12, 18 og 24 måneder
Kumulativt antal nye eller nyligt forstørrede læsioner påvist på T2-vægtet MR og T1 gadoliniumforstærkende læsioner
Tidsramme: ved 6, 12, 18 og 24 måneder
Evaluer effektiviteten på MR-resultater
ved 6, 12, 18 og 24 måneder

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Samarbejdspartnere

Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Anslået)

1. april 2025

Primær færdiggørelse (Anslået)

1. april 2027

Studieafslutning (Anslået)

1. april 2030

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

6. september 2022

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

14. september 2022

Først opslået (Faktiske)

19. september 2022

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

7. april 2025

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

4. april 2025

Sidst verificeret

1. marts 2025

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • APHP211057
  • 2022-002385-32 (EudraCT nummer)

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Akut demyeliniserende syndrom

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Uruguay

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner