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Trattamento immediato contro trattamento ritardato con azatioprina o rituximab nelle sindromi demielinizzanti acute associate agli anticorpi anti-MOG nei bambini: uno studio clinico controllato randomizzato (IDAR)

4 aprile 2025 aggiornato da: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Trattamento immediato contro trattamento ritardato con azatioprina o rituximab negli anticorpi anti-mielina oligodendrociti glicoproteici (anti-MOG) Sindromi demielinizzanti acute associate nei bambini: uno studio clinico controllato randomizzato

Tra tutte le encefaliti non virali, le malattie associate agli anticorpi della glicoproteina degli oligodendrociti della mielina (MOGAD) sono la seconda diagnosi più frequente nei bambini. Il rischio di recidive varia a seconda delle coorti studiate e le difficoltà cognitive e scolastiche sono sempre più rilevate nei bambini senza sapere se queste sequele sono correlate al primo attacco o alle ricadute. L'ipotesi è che un trattamento precoce indurrebbe una riduzione delle sequele dopo il primo attacco e del numero di ricadute che sarebbero anche associate a una successiva riduzione dell'insorgenza di disabilità a lungo termine.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Le sindromi demielinizzanti acquisite (ADS) sono rare malattie del sistema nervoso centrale (SNC) immuno-mediate che contribuiscono a una significativa morbilità neurologica in Europa e nel mondo. L'ADS può colpire adulti e bambini e lo spettro clinico è eterogeneo. Inizia come malattie monofasiche, come spesso osservato nell'encefalomielite demielinizzante acuta (ADEM), nella neurite ottica (ON) e nella mielite trasversa (TM); o come malattia multifasica con recidive come la sclerosi multipla (SM) o i disturbi dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD).

MOG-Abs-ADS sono una malattia frequente nei bambini con ADS con specifico pattern clinico e MRI.

Recentemente, gli anticorpi della mielina oligodendrocita glicoproteina (MOG) (MOG-Abs) sono stati trovati implicati nell'ADS che colpisce i bambini con una frequenza fino al 30% -45% secondo le coorti testate.

Gli studi hanno dimostrato che nell'ADS MOG-Abs positivo, il fenotipo clinico più frequente nei bambini sono le presentazioni simili all'ADEM (ADEM, ADEM-neurite ottica, encefalomielite demielinizzante multifasica (MDEM) ed encefalite) e la neurite ottica (ON). Queste presentazioni possono variare a seconda dell'età e dei bambini di età < o = 10 anni, più spesso, presentano ADEM, mentre la neurite ottica è la caratteristica più comune nei bambini di età superiore ai 10 anni. Un minor numero di pazienti presenta mielite, caratteristiche del tronco encefalico o l'encefalite più recentemente descritta con convulsioni sensibili agli steroidi11.

I parametri del liquido cerebrospinale sono normali nella maggior parte dei pazienti, sebbene fino al 50% presentasse pleiocitosi o livelli proteici aumentati. Le bande oligoclonali erano presenti solo nel 10% dei pazienti e la loro presenza nel contesto della malattia recidivante suggerirebbe piuttosto la SM 5.

Le lesioni alla risonanza magnetica sono particolari nell'ADS positivo per MOG-Abs: le lesioni sono distribuite nella corteccia, nella regione sottocorticale, nella sostanza bianca profonda, nel tronco encefalico, nel talamo, nei gangli della base e sono caratterizzate da scarsa demarcazione e grandi dimensioni. Queste caratteristiche sono state riscontrate in particolare in ADEM e MDEM e, se confrontate con ADS MOG-Abs negative, lesioni ampie, nebulose e bilaterali, assenza di piccole lesioni e/o lesioni ben definite e coinvolgimento di più aree anatomiche, spesso con sono state descritte estese mieliti trasverse. Assenza di lesioni del corpo calloso, presenza di peduncolo cerebellare e lesioni simili alla leucodistrofia sono state osservate anche nei casi MOG-Ab-positivi. La neurite ottica associata a MOG-Ab è caratterizzata alla RM da tumefazione della testa del nervo ottico, interessamento retrobulbare, lunga lunghezza della lesione e, frequentemente, interessamento bilaterale.

MOG-Abs-ADS sono altamente recidivanti e possono essere associati a disabilità Più del 40% delle ricadute MOGAD mimano malattie come la SM o NMOSD positivo per anticorpi anti acquaporina 4 (AQP4-Abs) con un tasso di recidiva più elevato 6. Nello studio retrospettivo nazionale francese sull'ADS positivo anti-MOG-Abs, è stato osservato che la recidiva si è verificata nel 46% dei bambini inclusi con un tempo mediano di 10 mesi (range: 1-305 mesi) dopo l'insorgenza, risultati che sono in linea con studi in altri paesi europei 9.

Le recidive si osservano frequentemente durante lo svezzamento da steroidi o entro 2 mesi dalla sospensione degli steroidi 7, 9, 16-18. La maggior parte delle recidive si verifica negli adulti trattati con prednisolone

Studi sulla neurite ottica, il sintomo neurologico più comune in MOG-Abs-ADS, hanno dimostrato che si possono osservare gravi danni al nervo ottico nei disturbi associati a MOG-Ab. Il danno osservato sembra essere guidato dalla frequenza degli attacchi nei pazienti che si riprendono dall'episodio iniziale, suggerendo la necessità di un trattamento a lungo termine. Inoltre, sebbene la maggior parte dei pazienti con malattia associata a MOG-Ab guarisca bene dagli attacchi, è stato anche dimostrato che fino al 45% può essere lasciato con grave disabilità. È importante sottolineare che > 70% di questa disabilità deriva dall'attacco iniziale, suggerendo che c'è spazio per il miglioramento nella gestione acuta della malattia associata a MOG-Ab e che il tempo per il trattamento potrebbe essere importante per la prevenzione della disabilità permanente.

Recentemente, il team medico dell'ospedale di Bicêtre ha condotto uno studio collaborativo multinazionale su 102 bambini con MOG-Abs-ADS (RADS) recidivante attraverso un consorzio europeo coordinato dal coordinatore di questo progetto. In quello studio, è stato osservato che sebbene la maggior parte dei bambini presentasse una disabilità clinica di basso livello, il 20% dei bambini affetti presentava un deterioramento cognitivo e i ricercatori hanno confermato questi risultati nello studio di coorte nazionale in cui hanno osservato che l'età all'esordio < o = 10 anni (OR, 3,72, IC 95% 1,19-11,64; p=0,024), ADEM all'esordio (OR 52,5, IC 95% 5,97-461,4; p

Gli studi sul trattamento prospettico di MOGAD sono rari e il trattamento attuale si basa sull'esperienza clinica con malattie mediate da anticorpi simili, come NMOSD positivo per AQP4-Abs. I corticosteroidi, le immunoglobuline per via endovenosa, i farmaci immunosoppressori (come il micofenolato mofetile, l'azatioprina e il metotrexato) e il rituximab sono attualmente utilizzati e sono associati a una riduzione del tasso di recidiva annuale. Al contrario, i trattamenti immunomodulatori per la SM, come l'interferone beta e il glatiramer acetato, sono inefficaci. In uno studio condotto su bambini e adulti in Australia, il trattamento di mantenimento con prednisolone orale è stato associato a un minor numero di fallimenti terapeutici rispetto ad altre modalità di trattamento, mentre nello studio retrospettivo collaborativo europeo su bambini con MOG-Abs, i ricercatori sono stati in grado di confermare che tutte le modalità di trattamento ha ridotto i tassi di recidiva annualizzati ma ha avuto effetti limitati sulla disabilità. A causa dell'immenso vuoto nelle strategie di trattamento, i ricercatori hanno anche stabilito un consenso europeo sul trattamento e hanno sottolineato l'assoluta necessità di studi di trattamento controllati randomizzati per trovare una strategia terapeutica ottimale al fine di ridurre il rischio di sequele dopo il primo attacco e ricadute che potrebbero ridurre le disabilità.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

86

Fase

  • Fase 3

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 2 anni a 13 anni (Bambino)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Bambini < 18 anni e ≥ 6 anni al basale
  • Bambini di peso ≥ 20 kg
  • Tutti gli ADS con anti-MOG-Abs confermati all'esordio, incluso qualsiasi sintomo neurologico acuto con una durata superiore a 24 ore di cause infiammatorie (inclusi neurite ottica, mielite trasversa, rombencefalite, ADEM, NMOSD) Senza alcun precedente trattamento diverso dagli steroidi
  • Consenso informato firmato da entrambi i genitori e dal bambino
  • Scala estesa dello stato di disabilità (EDSS) < 5,5
  • Affiliato al regime previdenziale francese

Criteri di esclusione:

  • Infezione in corso da SARS-COV2 (PCR positiva)
  • Qualsiasi precedente allergia all'azatioprina o al rituximab con ipersensibilità ai principi attivi, alle proteine ​​murine o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
  • Qualsiasi precedente storia di cancro non controllato negli ultimi 2 anni
  • Infezioni non controllate (epatite B, C e HIV)
  • Qualsiasi storia precedente di disfunzione cardiaca e/o ipertensione
  • Qualsiasi malattia demielinizzante progressiva o non recidivante
  • Qualsiasi precedente trattamento con natalizumab, daclizumab, fingolimod, metotrexato, ciclosporina, micofenolato mofetile, rituximab negli ultimi 6 mesi, o determinato dal medico curante per avere un'immunosoppressione residua da questi o altri trattamenti immunosoppressivi
  • Conta assoluta delle cellule CD4+, CD8+ o CD19+, globuli bianchi, neutrofili nel sangue allo screening al di sotto dei limiti inferiori della norma (LLN)
  • Creatinina>30µmol/L
  • Piastrine
  • Emoglobina < 8 g/dL
  • Insufficienza renale acuta (clearance < 30 ml/min)
  • Pregressa storia documentata di perturbazione dell'emostasi (TP e/o TCA più del doppio di TP e/o TCA del testimone)
  • Pregressa storia documentata di aumento del livello degli enzimi epatici (ASAT e/o ALAT) > 2N.
  • TP
  • Bilirubina totale > 2N
  • Qualsiasi paziente in trattamento con allopurinolo e trattamento immunosoppressivo con uso concomitante di inibitori della xantina ossidasi (ad es. allopurinolo, oxipurinolo/tiopurinolo, febuxostat)
  • Pazienti con due alleli TPMT o NUDT15 inattivi (omozigote carente o doppio eterozigote)
  • Donna in gravidanza o in allattamento o desiderio di una futura gravidanza
  • Rifiuto di avere una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e per un anno (12 mesi) dopo la fine del trattamento sperimentale
  • partecipazione a un altro studio interventistico entro 5 emivite prima del basale.
  • Infezioni attive e gravi (tra cui tubercolosi, HBV e HCV, HIV, herpes, VZV, EBV e CMV)
  • Psicosi non controllata dal trattamento
  • Pazienti con sindrome di Lesch Nyhan
  • Feocromocitoma
  • Sclerodermia
  • Ulcera peptica non trattata
  • Miastenia grave
  • Qualsiasi altra malattia medica o disabilità che, a giudizio dello sperimentatore, comprometterebbe l'effettiva partecipazione allo studio

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Azatioprina immediata (1° attacco)

Il trattamento inizierà a 2 mg/kg o a 1 mg/kg se il paziente ha un'attività parziale che aumenterebbe lentamente secondo l'attività 6-TGN e la tolleranza clinica e biologica alla settimana 2 per il paziente con attività parziale o M1 per il paziente senza TPMT deficit di attività.

Solo per i pazienti con deficit parziale e la cui attività del 6-TGN è bassa, l'azatioprina dovrebbe essere aumentata a 3 mg/kg/giorno alla settimana 6 e senza superare una dose giornaliera totale di 150 mg.
Droga: Azatioprina immediata (1° attacco)

I pazienti randomizzati nel gruppo Azatioprina immediata trarranno beneficio dal trattamento immediato con azatioprina. Il trattamento inizierà a 2 mg/kg o a 1 mg/kg se il paziente ha un'attività parziale che aumenterebbe lentamente secondo l'attività 6-TGN e la tolleranza clinica e biologica alla settimana 2 per il paziente con attività parziale o M1 per il paziente senza TPMT deficit di attività.

Solo per i pazienti con deficit parziale e la cui attività del 6-TGN è bassa, l'azatioprina dovrebbe essere aumentata a 3 mg/kg/giorno alla settimana 6 e senza superare una dose giornaliera totale di 150 mg.
Sperimentale: Immediato Rituximab (1° attacco)

Una volta convalidati i criteri di inclusione, la prima iniezione verrà eseguita secondo il protocollo di iniezione (allegato 4). Quindici giorni dopo, verrà eseguita la seconda iniezione.

La prossima visita durante un consulto con il PI oi suoi collaboratori sarà programmata 1 settimana ± 2 giorni dopo, e ai pazienti verrà consigliato di contattare il PI se nel frattempo si verificano sintomi neurologici o sintomi di evento avverso.
Droga: Immediato Rituximab (1° attacco)

I pazienti randomizzati nel gruppo Rituximab immediato trarranno beneficio dal trattamento immediato con rituximab. Rituximab 375 mg/m2 EV verrà somministrato a D1 e D15 e ripetuto ogni 6 mesi per 2 anni.

Una volta convalidati i criteri di inclusione, la prima iniezione verrà eseguita secondo il protocollo di iniezione (allegato 4). Quindici giorni dopo, verrà eseguita la seconda iniezione.

La prossima visita durante un consulto con il PI oi suoi collaboratori sarà programmata 1 settimana ± 2 giorni dopo, e ai pazienti verrà consigliato di contattare il PI se nel frattempo si verificano sintomi neurologici o sintomi di evento avverso.
Comparatore attivo: Standard Care: trattamento ritardato (2° attacco)

I pazienti saranno trattati secondo lo standard di cura dopo il loro primo attacco. In caso di recidiva:

  • prima di 3 mesi, verrà somministrato metilprednisolone EV (30 mg/kg/j non superiore a 1 g/giorno) per 3 giorni. Non ci sarà alcun cambiamento del trattamento iniziale che verrà perseguito.
  • dopo 3 mesi, verrà somministrato metilprednisolone EV (30 mg/kg/j non superiore a 1 g/die) per 3 giorni con una dose orale di prednisolone (1 mg/kg/die non superiore a 60 mg/die) per 3 mesi con poi un dose gradualmente ridotta (riduzione del 25% ogni settimana per 4 settimane). L'azatioprina o il rituximab potrebbero essere proposti in base all'esperienza del medico locale
Droga: Standard di sicurezza
I pazienti in questo gruppo saranno trattati secondo le cure standard

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
tasso di recidiva annualizzato (ARR) a 24 mesi
Lasso di tempo: a 24 mesi
Confrontare l'efficacia del trattamento immediato (al primo attacco) con azatioprina (AZA) o rituximab (RTX) nei bambini con malattie positive agli anticorpi MOG con trattamento ritardato (al secondo attacco), sul tasso di recidiva annualizzato a 24 mesi.
a 24 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Tasso di recidiva annualizzato a 12 mesi
Lasso di tempo: a 12 mesi
Valutare l'efficacia del trattamento immediato con il trattamento ritardato
a 12 mesi
Il tempo alla prima ricaduta (2° attacco) sarà definito come tempo dalla randomizzazione alla data della prima ricaduta, con censura a destra in caso di perdita del follow-up
Lasso di tempo: attraverso il completamento degli studi, una media di 2,5 anni
Valutare l'efficacia del trattamento immediato con il trattamento ritardato
attraverso il completamento degli studi, una media di 2,5 anni
Percentuale di pazienti senza recidive nell'arco di 24 mesi
Lasso di tempo: attraverso il completamento degli studi, una media di 2,5 anni
Valutare l'efficacia del trattamento immediato con il trattamento ritardato
attraverso il completamento degli studi, una media di 2,5 anni
L'esito della disabilità motoria sarà valutato con il punteggio EDSS (Expanded Disability Status Scale).
Lasso di tempo: attraverso il completamento degli studi, una media di 2,5 anni
Valutare l'efficacia del trattamento immediato con il trattamento ritardato. L'EDSS è una scala ordinale utilizzata per valutare il danno neurologico sulla base di un esame neurologico. Consiste in punteggi in ciascuno dei sette sistemi funzionali centrali (FS) che vengono poi combinati per determinare i passaggi EDSS (che vanno da 0 (normale) a 10 (morte dovuta a SM)). Le FS sono funzioni visive, del tronco cerebrale, piramidali, cerebellari, sensoriali, intestinali e vescicali e cerebrali. L'EDSS è uno strumento ampiamente utilizzato e accettato per valutare lo stato di disabilità in un dato momento e, longitudinalmente, per valutare la progressione della disabilità negli studi clinici sulla SM e altri studi correlati a MOG-Abs-ADS.
attraverso il completamento degli studi, una media di 2,5 anni
Acuità visiva, tomografia a coerenza ottica
Lasso di tempo: a 3, 6, 12 e 24 mesi
Valutare l'efficacia del trattamento immediato con il trattamento ritardato.
a 3, 6, 12 e 24 mesi
Funzione cognitiva: Wechsler Intelligence Scale for Children (WISC)-5
Lasso di tempo: a 6 e 24 mesi
Valutare l'efficacia del trattamento immediato con il trattamento ritardato.
a 6 e 24 mesi
Scala di gravità della fatica (FSS)
Lasso di tempo: a 6, 12, 18 e 24 mesi
Valutare l'efficacia del trattamento immediato con il trattamento ritardato.
a 6, 12, 18 e 24 mesi
Numero cumulativo di lesioni nuove o recentemente ingrandite rilevate alla RM pesata in T2 e di lesioni captanti il ​​gadolinio in T1
Lasso di tempo: a 6, 12, 18 e 24 mesi
Valutare l'efficacia sugli esiti della risonanza magnetica
a 6, 12, 18 e 24 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Collaboratori

Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Stimato)

1 aprile 2025

Completamento primario (Stimato)

1 aprile 2027

Completamento dello studio (Stimato)

1 aprile 2030

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

6 settembre 2022

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

14 settembre 2022

Primo Inserito (Effettivo)

19 settembre 2022

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

7 aprile 2025

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

4 aprile 2025

Ultimo verificato

1 marzo 2025

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • APHP211057
  • 2022-002385-32 (Numero EudraCT)

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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