Tratamiento inmediato versus tardío con azatioprina o rituximab en síndromes desmielinizantes agudos asociados a anticuerpos anti-MOG en niños: un ensayo clínico controlado aleatorizado (IDAR)
Tratamiento inmediato versus tardío con azatioprina o rituximab en anticuerpos anti-mielina oligodendrocitos glicoproteína (anti-MOG) asociados a síndromes desmielinizantes agudos en niños: un ensayo clínico controlado aleatorizado
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los síndromes desmielinizantes adquiridos (SDA) son trastornos poco comunes del sistema nervioso central (SNC) inmunomediados que contribuyen a una morbilidad neurológica significativa en Europa y en todo el mundo. El ADS puede afectar a adultos y niños, y el espectro clínico es heterogéneo. Comienza como enfermedades monofásicas, como se observa a menudo en la encefalomielitis aguda desmielinizante (ADEM), la neuritis óptica (ON) y la mielitis transversa (TM); o como una enfermedad multifásica con recaídas, como la esclerosis múltiple (EM) o los trastornos del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD).
Los MOG-Abs-ADS son una enfermedad frecuente en niños con ADS con un patrón clínico y de RM específico.
Recientemente, se ha descubierto que los anticuerpos contra la glucoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOG) (MOG-Abs) están implicados en el ADS que afecta a los niños con una frecuencia de hasta el 30 %-45 % según las cohortes analizadas.
Los estudios han demostrado que en los ADS MOG-Abs positivos, el fenotipo clínico más frecuente en niños son las presentaciones tipo ADEM (ADEM, ADEM-neuritis óptica, encefalomielitis desmielinizante multifásica (MDEM) y encefalitis) y neuritis óptica (ON). Estas presentaciones pueden variar según la edad y los niños pequeños < o = 10 años, con mayor frecuencia, presentan ADEM, mientras que la neuritis óptica es la característica más común en niños mayores de 10 años. Menos pacientes presentan mielitis, características del tronco encefálico o la encefalitis descrita más recientemente con convulsiones que responden a esteroides11.
Los parámetros del líquido cefalorraquídeo son normales en la mayoría de los pacientes, aunque hasta el 50% presentan pleiocitosis o niveles elevados de proteínas. Las bandas oligoclonales estaban presentes en solo el 10 % de los pacientes y su presencia en el contexto de una enfermedad recidivante sugeriría más bien una EM 5.
Las lesiones de RM son particulares en ADS MOG-Abs positivo: las lesiones se distribuyen en la corteza, la región subcortical, la sustancia blanca profunda, el tronco encefálico, el tálamo, los ganglios basales y se caracterizan por una mala delimitación y un gran tamaño. Estas características se han encontrado particularmente en ADEM y MDEM y en comparación con MOG-Abs ADS negativo, lesiones grandes, borrosas y bilaterales, ausencia de lesiones pequeñas y/o lesiones bien definidas, y compromiso de más áreas anatómicas, a menudo con lesiones longitudinales. Se ha descrito mielitis transversa extensa. En los casos positivos para MOG-Ab también se observó ausencia de lesiones del cuerpo calloso, presencia de pedúnculo cerebeloso y lesiones similares a leucodistrofia. La neuritis óptica asociada con MOG-Ab se caracteriza en la RM por inflamación de la cabeza del nervio óptico, afectación retrobulbar, una lesión de gran longitud y, con frecuencia, afectación bilateral.
Los MOG-Abs-ADS son altamente recurrentes y pueden estar asociados con discapacidades. Más del 40 % de los MOGAD recaen y simulan enfermedades como la EM o el NMOSD positivo para antiacuaporina 4 (AQP4-Abs) con una tasa de recaída más alta 6. En el estudio retrospectivo nacional francés sobre ADS anti-MOG-Abs positivo, se observó que la recaída ocurrió en el 46% de los niños incluidos con una mediana de tiempo de 10 meses (rango: 1-305 meses) después del inicio, resultados que están en línea con estudios en otros países europeos 9.
Las recaídas se observan con frecuencia durante el destete de esteroides o dentro de los 2 meses posteriores a la retirada de esteroides 7, 9, 16-18. La mayoría de las recaídas ocurren en adultos que están siendo tratados con prednisolona.
Los estudios en neuritis óptica, el síntoma neurológico más común en MOG-Abs-ADS, han demostrado que se puede observar un daño severo al nervio óptico en los trastornos asociados con MOG-Ab. El daño observado parece deberse a la frecuencia de los ataques en pacientes que se recuperan del episodio inicial, lo que sugiere la necesidad de un tratamiento a largo plazo. Además, aunque la mayoría de los pacientes con enfermedad asociada a MOG-Ab se recuperan bien de los ataques, también se ha demostrado que hasta el 45 % puede quedar con una discapacidad grave. Es importante destacar que >70 % de esta discapacidad se debe al inicio del ataque, lo que sugiere que hay margen de mejora en el tratamiento agudo de la enfermedad asociada con MOG-Ab, y que el tiempo hasta el tratamiento podría ser importante para la prevención de la discapacidad permanente.
Recientemente, el equipo médico del hospital de Bicêtre ha realizado un estudio colaborativo multinacional en 102 niños con MOG-Abs-ADS (RADS) recurrente a través de un consorcio europeo coordinado por el coordinador de este proyecto. En ese estudio, se observó que aunque la mayoría de los niños tenían un nivel bajo de discapacidad clínica, el 20% de los niños afectados tenían deterioro cognitivo y los investigadores confirmaron estos resultados en el estudio de cohorte nacional donde observaron que la edad de inicio < o = 10 años. (OR, 3,72, IC 95% 1,19-11,64; p=0,024), ADEM al inicio (OR 52,5, IC 95% 5,97-461,4; pags
Los estudios sobre el tratamiento prospectivo de MOGAD son raros y el tratamiento actual se basa en la experiencia clínica con enfermedades similares mediadas por anticuerpos, como el NMOSD positivo para AQP4-Abs. Los corticosteroides, la inmunoglobulina intravenosa, los fármacos inmunosupresores (como el micofenolato de mofetilo, la azatioprina y el metotrexato) y el rituximab se utilizan actualmente y se asocian con una reducción de la tasa de recaída anual. Por el contrario, los tratamientos inmunomoduladores para la EM, como el interferón-β y el acetato de glatirámero, son ineficaces. En un estudio de niños y adultos en Australia, el tratamiento de mantenimiento con prednisolona oral se asoció con menos fracasos del tratamiento que otras modalidades de tratamiento, mientras que en el estudio retrospectivo colaborativo europeo de niños con MOG-Abs, los investigadores pudieron confirmar que todas las modalidades de tratamiento redujo las tasas de recaída anualizadas pero tuvo efectos limitados sobre la discapacidad. Debido al inmenso vacío en las estrategias de tratamiento, los investigadores también establecieron un consenso europeo sobre el tratamiento y enfatizaron la necesidad absoluta de ensayos de tratamiento controlados aleatorios para encontrar una estrategia terapéutica óptima para reducir el riesgo de secuelas después del primer ataque y recaídas que podrían reducir las discapacidades.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Kumaran DEIVA, phD
- Número de teléfono: +33 0145213112
- Correo electrónico: kumaran.deiva@aphp.fr
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Domitille MOLINARI
- Número de teléfono: +33 0145217138
- Correo electrónico: domitille.molinari@aphp.fr
Ubicaciones de estudio
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Besançon, Francia
- Aún no reclutando
- CHU Besançon
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Contacto:
- Daniel Amsallem
- Correo electrónico: damsallem@chu-besancon.fr
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Bordeaux, Francia
- Aún no reclutando
- CHU Bordeaux
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Contacto:
- Fréderic Villega
- Correo electrónico: frederic.villega@u-bordeaux.fr
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Brest, Francia
- Aún no reclutando
- CHU Brest
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Contacto:
- Juliette ROPARS
- Correo electrónico: juliette.ropars@chu-brest.fr
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Bron, Francia
- Aún no reclutando
- HCL de Bron
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Contacto:
- Anne-Lise POULAT
- Correo electrónico: anne-lise.poulat@chu-lyon.fr
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Le Kremlin Bicetre, Francia, 94270
- Reclutamiento
- Hopital Bicetre
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Contacto:
- Kumaran DEIVA, phD
- Número de teléfono: 0145213112
- Correo electrónico: kumaran.deiva@aphp.fr
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Lille, Francia
- Aún no reclutando
- CHRU Lille
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Contacto:
- Pierre Cleuziou
- Correo electrónico: Pierre.CLEUZIOU@CHRU-LILLE.FR
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Montpellier, Francia
- Aún no reclutando
- CHU Monptellier
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Contacto:
- Pierre Meyer
- Correo electrónico: p-meyer@chu-montpellier.fr
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Strasbourg, Francia
- Aún no reclutando
- CHU Strasbourg
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Contacto:
- Sarah BAER
- Correo electrónico: sarah.baer@chru-strasbourg.fr
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Toulouse, Francia
- Aún no reclutando
- CHU Toulouse Purpan
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Contacto:
- Emmanuel Cheuret
- Correo electrónico: cheuret.e@chu-toulouse.fr
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Niños < 18 años y ≥ 6 años al inicio del estudio
- Peso de los niños ≥ 20 kg
- Todos los ADS con anti-MOG-Abs confirmados al inicio, incluido cualquier síntoma neurológico agudo con una duración de más de 24 horas de causas inflamatorias (incluidas neuritis óptica, mielitis transversa, rombencefalitis, ADEM, NMOSD) Sin ningún tratamiento previo que no sea esteroides
- Consentimiento informado firmado por ambos padres y el niño
- Escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS) < 5,5
- Afiliado al régimen de seguridad social francés
Criterio de exclusión:
- Infección actual por SARS-COV2 (PCR positivo)
- Cualquier alergia previa a azatioprina o rituximab con hipersensibilidad a principios activos, proteínas murinas o a alguno de los excipientes.
- Cualquier historial previo de cáncer no controlado durante los últimos 2 años
- Infecciones no controladas (Hepatitis B, C y VIH)
- Cualquier historial previo de disfunción cardíaca y/o hipertensión.
- Cualquier forma progresiva o no recurrente de enfermedades desmielinizantes.
- Cualquier tratamiento previo con natalizumab, daclizumab, fingolimod, metotrexato, ciclosporina, micofenolato mofetilo, rituximab en los últimos 6 meses, o que el médico tratante haya determinado que tiene inmunosupresión residual de estos u otros tratamientos inmunosupresores
- Recuento absoluto de células CD4+, CD8+ o CD19+, glóbulos blancos, neutrófilos en sangre en la selección por debajo de los límites inferiores de lo normal (LLN)
- Creatinina>30µmol/L
- plaquetas
- Hemoglobina < 8g/dL
- Insuficiencia renal aguda (depuración < 30 ml/min)
- Antecedentes documentados previos de perturbación de la hemostasia (TP y/o TCA más del doble del TP y/o TCA del testigo)
- Historia previa documentada de aumento del nivel de enzimas hepáticas (ASAT y/o ALAT) > 2N.
- TP
- Bilirrubina total > 2N
- Cualquier paciente en tratamiento con alopurinol y tratamiento inmunosupresor con el uso concomitante de inhibidores de la xantina oxidasa (p. alopurinol, oxipurinol/tiopurinol, febuxostat)
- Pacientes con dos alelos TPMT o NUDT15 inactivos (homocigoto deficiente o doble heterocigoto)
- Embarazo o mujer lactante o deseo de futuro embarazo
- Negativa a tener un método anticonceptivo altamente efectivo durante el tratamiento y durante un año (12 meses) después del final del tratamiento experimental
- participación en otro estudio de intervención dentro de las 5 semividas anteriores al inicio.
- Infecciones graves activas (incluyendo tuberculosis, HBV y HCV, HIV, herpes, VZV, EBV y CMV)
- Psicosis no controlada con tratamiento
- Pacientes con síndrome de Lesch Nyhan
- Feocromocitoma
- esclerodermia
- Úlcera péptica no tratada
- Miastenia gravis
- Cualquier otra enfermedad médica o discapacidad que, en opinión del investigador, comprometería la participación efectiva en el ensayo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Azatioprina inmediata (1er ataque)
El tratamiento se iniciará a 2 mg/kg o a 1 mg/kg si el paciente tiene una actividad parcial que se incrementará lentamente de acuerdo con la actividad de 6-TGN y la tolerancia clínica y biológica en la semana 2 para pacientes con actividad parcial o M1 para pacientes sin TPMT déficit de actividad. Solo para pacientes con déficit parcial y cuya actividad de 6-TGN es baja, se aumentaría la azatioprina a 3 mg/kg/d en la semana 6 y sin superar una dosis diaria total de 150 mg. |
Los pacientes aleatorizados en el grupo de azatioprina inmediata se beneficiarán del tratamiento inmediato con azatioprina. El tratamiento se iniciará a 2 mg/kg o a 1 mg/kg si el paciente tiene una actividad parcial que se incrementará lentamente de acuerdo con la actividad de 6-TGN y la tolerancia clínica y biológica en la semana 2 para pacientes con actividad parcial o M1 para pacientes sin TPMT déficit de actividad. Solo para pacientes con déficit parcial y cuya actividad de 6-TGN es baja, se aumentaría la azatioprina a 3 mg/kg/d en la semana 6 y sin superar una dosis diaria total de 150 mg. |
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Experimental: Rituximab inmediato (1er ataque)
Una vez validados los criterios de inclusión, se realizará la primera inyección según el protocolo de inyección (Anexo 4). Quince días después, se realizará la segunda inyección. La próxima visita durante una consulta con IP o sus colaboradores se programará 1 semana ± 2 días después, y se recomendará a los pacientes que se comuniquen con el IP si se presenta algún síntoma neurológico o síntoma de evento adverso mientras tanto. |
Los pacientes aleatorizados en el grupo de Rituximab inmediato se beneficiarán del tratamiento inmediato con rituximab. Rituximab 375 mg/m2 IV se administrará en D1 y D15 y se repetirá cada 6 meses durante 2 años. Una vez validados los criterios de inclusión, se realizará la primera inyección según el protocolo de inyección (Anexo 4). Quince días después, se realizará la segunda inyección. La próxima visita durante una consulta con IP o sus colaboradores se programará 1 semana ± 2 días después, y se recomendará a los pacientes que se comuniquen con el IP si se presenta algún síntoma neurológico o síntoma de evento adverso mientras tanto. |
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Comparador activo: Atención estándar: tratamiento retrasado (segundo ataque)
Los pacientes serán tratados de acuerdo con el estándar de atención después de su primer ataque. En caso de recaída:
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Los pacientes de este grupo serán tratados de acuerdo con la atención estándar.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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tasa de recaída anualizada (ARR) a los 24 meses
Periodo de tiempo: a los 24 meses
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Comparar la eficacia del tratamiento inmediato (en el primer ataque) con azatioprina (AZA) o rituximab (RTX) en niños con enfermedades positivas para anticuerpos MOG con el tratamiento tardío (en el segundo ataque), sobre la tasa de recaída anualizada a los 24 meses.
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a los 24 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Tasa de recaída anualizada a los 12 meses
Periodo de tiempo: a los 12 meses
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Evaluar la eficacia del tratamiento inmediato con el tratamiento diferido
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a los 12 meses
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El tiempo hasta la primera recaída (segundo ataque) se definirá como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la primera recaída, con censura por la derecha en caso de pérdida de seguimiento
Periodo de tiempo: hasta la finalización de los estudios, un promedio de 2,5 años
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Evaluar la eficacia del tratamiento inmediato con el tratamiento diferido
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hasta la finalización de los estudios, un promedio de 2,5 años
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Porcentaje de pacientes libres de recaídas en 24 meses
Periodo de tiempo: hasta la finalización de los estudios, un promedio de 2,5 años
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Evaluar la eficacia del tratamiento inmediato con el tratamiento diferido
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hasta la finalización de los estudios, un promedio de 2,5 años
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El resultado de la discapacidad motora se evaluará con la puntuación de la Escala de estado de discapacidad ampliada (EDSS)
Periodo de tiempo: hasta la finalización de los estudios, un promedio de 2,5 años
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Evaluar la eficacia del tratamiento inmediato con el tratamiento diferido.
La EDSS es una escala ordinal utilizada para evaluar el deterioro neurológico en base a un examen neurológico.
Consiste en puntajes en cada uno de los siete sistemas funcionales centrales (FS) que luego se combinan para determinar los pasos de EDSS (que van desde 0 (normal) a 10 (muerte debido a la EM)).
Los FS son funciones visuales, del tallo cerebral, piramidales, cerebelosas, sensoriales, intestinales y vesicales y cerebrales.
EDSS es un instrumento ampliamente utilizado y aceptado para evaluar el estado de discapacidad en un momento dado y, longitudinalmente, para evaluar la progresión de la discapacidad en estudios clínicos en EM y otros estudios relacionados con MOG-Abs-ADS.
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hasta la finalización de los estudios, un promedio de 2,5 años
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Agudeza Visual, Tomografía de Coherencia Óptica
Periodo de tiempo: a los 3, 6, 12 y 24 meses
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Evaluar la eficacia del tratamiento inmediato con el tratamiento diferido.
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a los 3, 6, 12 y 24 meses
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Función cognitiva: Escala de inteligencia de Wechsler para niños (WISC)-5
Periodo de tiempo: a los 6 y 24 meses
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Evaluar la eficacia del tratamiento inmediato con el tratamiento diferido.
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a los 6 y 24 meses
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Escala de gravedad de la fatiga (FSS)
Periodo de tiempo: a los 6, 12, 18 y 24 meses
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Evaluar la eficacia del tratamiento inmediato con el tratamiento diferido.
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a los 6, 12, 18 y 24 meses
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Número acumulativo de lesiones nuevas o recientemente agrandadas detectadas en resonancia magnética ponderada en T2 y de lesiones realzadas con gadolinio en T1
Periodo de tiempo: a los 6, 12, 18 y 24 meses
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Evaluar la eficacia en los resultados de la resonancia magnética
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a los 6, 12, 18 y 24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Estimado)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Enfermedad
- Síndrome
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica.
- Agentes antirreumáticos
- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Rituximab
- Azatioprina
Otros números de identificación del estudio
- APHP211057
- 2022-002385-32 (Número EudraCT)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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