Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Onmiddellijke versus uitgestelde behandeling met azathioprine of rituximab bij anti-MOG-antilichamen geassocieerd met acute demyeliniserende syndromen bij kinderen: een gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie (IDAR)

27 augustus 2026 bijgewerkt door: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Onmiddellijke versus uitgestelde behandeling met azathioprine of rituximab bij anti-myeline-oligodendrocyten Glycoproteïne (anti-MOG)-antilichamen geassocieerd met acute demyeliniserende syndromen bij kinderen: een gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie

Van alle niet-virale encefalitis zijn myeline-oligodendrocyten-glycoproteïne-antilichaam-geassocieerde ziekten (MOGAD) de tweede meest voorkomende diagnose bij kinderen. Het risico op terugval varieert volgens de bestudeerde cohorten en cognitieve en academische problemen worden meer en meer ontdekt bij kinderen zonder te weten of deze gevolgen verband houden met de eerste aanval of terugvallen. De hypothese is dat eerdere behandeling zou leiden tot een vermindering van de gevolgen na de eerste aanval en van het aantal recidieven, wat ook zou worden geassocieerd met een daaropvolgende vermindering van het optreden van invaliditeit op de lange termijn.

Studie Overzicht

Toestand

Werving

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Verworven demyeliniserend syndroom (ADS) zijn zeldzame immuungemedieerde aandoeningen van het centrale zenuwstelsel (CZS) die bijdragen aan significante neurologische morbiditeit in Europa en wereldwijd. ADS kan volwassenen en kinderen treffen en het klinische spectrum is heterogeen. Het begint als monofasische ziekten, zoals vaak wordt waargenomen bij acute demyeliniserende encefalomyelitis (ADEM), optische neuritis (ON) en myelitis transversa (TM); of als multifasische ziekte met recidieven zoals multiple sclerose (MS) of neuromyelitis optica spectrum stoornissen (NMOSD).

MOG-Abs-ADS is een veel voorkomende ziekte bij kinderen met ADS met een specifiek klinisch en MRI-patroon.

Onlangs zijn myeline-oligodendrocyt-glycoproteïne (MOG) -antilichamen (MOG-Abs) gevonden die betrokken zijn bij ADS die kinderen treffen met een frequentie tot 30% -45% volgens geteste cohorten.

Studies hebben aangetoond dat bij MOG-Abs-positieve ADS het meest voorkomende klinische fenotype bij kinderen ADEM-achtige presentaties zijn (ADEM, ADEM-optische neuritis, multifasische demyeliniserende encefalomyelitis (MDEM) en encefalitis) en optische neuritis (ON). Deze presentaties kunnen variëren afhankelijk van de leeftijd en jonge kinderen < of = 10 jaar oud presenteren zich meestal met ADEM, terwijl optische neuritis het meest voorkomende kenmerk is bij kinderen ouder dan 10 jaar. Minder patiënten presenteren zich met myelitis, kenmerken van de hersenstam of de recenter beschreven encefalitis met op steroïden reagerende aanvallen11.

Cerebro-spinale vloeistofparameters zijn normaal bij de meeste patiënten, hoewel tot 50% pleiocytose of verhoogde eiwitniveaus had. Oligoklonale banden waren aanwezig bij slechts 10% van de patiënten en hun aanwezigheid in de context van recidiverende ziekte zou eerder MS 5 suggereren.

MRI-laesies zijn met name aanwezig bij MOG-Abs-positieve ADS: laesies zijn verdeeld over de cortex, het subcorticale gebied, de diepe witte stof, de hersenstam, de thalamus, de basale ganglia en worden gekenmerkt door een slechte afbakening en een grote omvang. Deze kenmerken zijn met name gevonden bij ADEM en MDEM en in vergelijking met MOG-Abs-negatieve ADS, grote, wazige en bilaterale laesies, de afwezigheid van kleine laesies en/of goed gedefinieerde laesies, en betrokkenheid van meer anatomische gebieden, vaak met longitudinaal uitgebreide myelitis transversa is beschreven. Afwezigheid van corpus callosale laesies, aanwezigheid van cerebellaire steel en leukodystrofie-achtige laesies werden ook waargenomen in MOG-Ab-positieve gevallen. MOG-Ab-geassocieerde optische neuritis wordt op MRI gekenmerkt door zwelling van de kop van de oogzenuw, retrobulbaire betrokkenheid, een lange laesielengte en, vaak, bilaterale betrokkenheid.

MOG-Abs-ADS hebben een hoge relapsing en kunnen in verband worden gebracht met handicaps. Meer dan 40% van MOGAD-recidief nabootsende ziekten zoals MS of anti-aquaporine 4 (AQP4-Abs) positieve NMOSD met een hoger recidiefpercentage 6. In de Franse nationale retrospectieve studie naar anti-MOG-Abs-positieve ADS werd waargenomen dat terugval optrad bij 46% van de geïncludeerde kinderen met een mediane tijd van 10 maanden (spreiding: 1-305 maanden) na aanvang, resultaten die in overeenstemming zijn met met studies in andere Europese landen 9.

Recidieven worden vaak waargenomen tijdens het stoppen met steroïden of binnen 2 maanden na het stoppen met steroïden 7, 9, 16-18. De meeste recidieven komen voor bij volwassenen die worden behandeld met prednisolon

Studies naar optische neuritis, het meest voorkomende neurologische symptoom bij MOG-Abs-ADS, hebben aangetoond dat ernstige schade aan de oogzenuw kan worden waargenomen bij MOG-Ab-geassocieerde aandoeningen. De waargenomen schade lijkt te worden veroorzaakt door de frequentie van aanvallen bij patiënten die herstellen van de eerste episode, wat suggereert dat langdurige behandeling nodig is. Bovendien, hoewel de meeste patiënten met MOG-Ab-geassocieerde ziekte goed herstellen van aanvallen, is ook aangetoond dat tot 45% ernstig gehandicapt kan blijven. Belangrijk is dat >70% van deze invaliditeit het gevolg is van de beginnende aanval, wat suggereert dat er ruimte is voor verbetering in de acute behandeling van MOG-Ab-geassocieerde ziekte, en dat de tijd tot behandeling belangrijk kan zijn voor het voorkomen van blijvende invaliditeit.

Onlangs heeft het medisch team van het ziekenhuis van Bicêtre een multinationaal collaboratief onderzoek uitgevoerd bij 102 kinderen met recidiverende MOG-Abs-ADS (RADS) via een Europees Consortium dat wordt gecoördineerd door de coördinator van dit project. In die studie werd waargenomen dat hoewel de meerderheid van de kinderen een lichte klinische handicap had, 20% van de getroffen kinderen cognitieve stoornissen had en onderzoekers bevestigden deze resultaten in de nationale cohortstudie waar ze hebben vastgesteld dat de leeftijd bij aanvang < of = 10 jaar (OR, 3,72, 95% BI 1,19-11,64; p=0,024), ADEM bij aanvang (OR 52,5, 95% BI 5,97-461,4; p

Studies naar prospectieve behandeling van MOGAD zijn zeldzaam en de huidige behandeling is gebaseerd op klinische ervaring met vergelijkbare door antilichamen gemedieerde ziekten, zoals AQP4-Abs-positieve NMOSD. Corticosteroïden, intraveneus immunoglobuline, immunosuppressiva (zoals mycofenolaatmofetil, azathioprine en methotrexaat) en rituximab worden daadwerkelijk gebruikt en gaan gepaard met een vermindering van het jaarlijkse terugvalpercentage. Daarentegen zijn immunomodulerende behandelingen voor MS, zoals interferon-β en glatirameeracetaat, niet effectief. In een onderzoek onder kinderen en volwassenen in Australië ging onderhoudsbehandeling met oraal prednisolon gepaard met minder mislukte behandelingen dan andere behandelingsmodaliteiten, terwijl onderzoekers in de Europese gezamenlijke retrospectieve studie van kinderen met MOG-Abs konden bevestigen dat alle behandelingsmodaliteiten verlaagde terugvalpercentages op jaarbasis, maar had beperkte effecten op invaliditeit. Vanwege het immense vacuüm in de behandelingsstrategieën, hebben onderzoekers ook een Europese consensus over behandeling tot stand gebracht en de absolute noodzaak benadrukt van gerandomiseerde gecontroleerde behandelingsonderzoeken om een ​​optimale therapeutische strategie te vinden om het risico op gevolgen na de eerste aanval te verminderen en terugvallen die handicaps kunnen verminderen.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

86

Fase

  • Fase 3

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Contact Back-up

Studie Locaties

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

2 jaar tot 13 jaar (Kind)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Kinderen < 18 jaar oud en ≥ 6 jaar oud bij baseline
  • Kinderen wegen ≥ 20 kg
  • Alle ADS met bevestigde anti-MOG-Abs bij aanvang inclusief elk acuut neurologisch symptoom met een duur van meer dan 24 uur van inflammatoire oorzaken (inclusief optische neuritis, transverse myelitis, rhombencephalitis, ADEM, NMOSD) Zonder enige eerdere behandeling anders dan steroïden
  • Geïnformeerde toestemming ondertekend door beide ouders en het kind
  • Uitgebreide Disability Status Scale (EDSS) < 5,5
  • Aangesloten bij het Franse socialezekerheidsstelsel

Uitsluitingscriteria:

  • Huidige infectie met SARS-COV2 (positieve PCR)
  • Elke eerdere allergie voor azathioprine of rituximab met overgevoeligheid voor werkzame stoffen, muriene eiwitten of voor een van de hulpstoffen.
  • Elke voorgeschiedenis van ongecontroleerde kanker gedurende de laatste 2 jaar
  • Ongecontroleerde infecties (Hepatitis B, C en HIV)
  • Elke voorgeschiedenis van hartdisfunctie en/of hypertensie
  • Elke progressieve of niet-terugkerende vorm van demyeliniserende ziekten
  • Elke eerdere behandeling met natalizumab, daclizumab, fingolimod, methotrexaat, ciclosporine, mycofenolaatmofetil, rituximab in de afgelopen 6 maanden, of waarvan door de behandelend arts is vastgesteld dat er sprake is van resterende immuunsuppressie door deze of andere immunosuppressieve behandelingen
  • CD4+, CD8+ of CD19+ absoluut celgetal, witte bloedcellen, neutrofielen in het bloed bij screening onder de ondergrens van normaal (LLN)
  • Creatinine>30µmol/L
  • Bloedplaatjes
  • Hemoglobine < 8g/dL
  • Acute nierinsufficiëntie (klaring < 30 ml/min)
  • Eerder gedocumenteerde geschiedenis van hemostaseverstoring (TP en/of TCA meer dan twee keer zo hoog als de TP en/of TCA van de getuige)
  • Eerder gedocumenteerde voorgeschiedenis van verhoogd leverenzymgehalte (ASAT en/of ALAT) > 2N.
  • TP
  • Totaal bilirubine > 2N
  • Elke patiënt die wordt behandeld met allopurinol en een immunosuppressieve behandeling met gelijktijdig gebruik van xanthine-oxidaseremmers (bijv. allopurinol, oxipurinol/thiopurinol, febuxostat)
  • Patiënten met twee inactieve TPMT- of NUDT15-allelen (homozygoot deficiënt of dubbel heterozygoot)
  • Zwangerschap of zogende vrouw of wens voor toekomstige zwangerschap
  • Weigering van zeer effectieve anticonceptie tijdens de behandeling en gedurende één jaar (12 maanden) na het einde van de experimentele behandeling
  • deelname aan een ander interventioneel onderzoek binnen 5 halfwaardetijden voorafgaand aan baseline.
  • Actieve, ernstige infecties (waaronder tuberculose, HBV en HCV, HIV, herpes, VZV, EBV en CMV)
  • Psychose niet onder controle door behandeling
  • Patiënten met het syndroom van Lesch Nyhan
  • Feochromocytoom
  • Sclerodermie
  • Onbehandelde maagzweer
  • Myasthenia gravis
  • Elke andere medische ziekte of handicap die, naar de mening van de onderzoeker, effectieve deelname aan het onderzoek in gevaar zou kunnen brengen

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Onmiddellijke Azathioprine (1e aanval)

De behandeling wordt gestart met 2 mg/kg of 1 mg/kg als de patiënt een partiële activiteit heeft, die langzaam zou worden verhoogd volgens de 6-TGN-activiteit en klinische en biologische tolerantie in week 2 voor patiënt met partiële activiteit of M1 voor patiënt zonder TPMT activiteit tekort.

Alleen voor patiënten met een gedeeltelijk tekort en bij wie de 6-TGN-activiteit laag is, zou azathioprine worden verhoogd met 3 mg/kg/dag in week 6 en zonder een totale dagelijkse dosis van 150 mg te overschrijden.
Geneesmiddel: Onmiddellijke Azathioprine (1e aanval)

Patiënten die gerandomiseerd zijn in de groep met directe azathioprine zullen baat hebben bij onmiddellijke behandeling met azathioprine. De behandeling wordt gestart met 2 mg/kg of 1 mg/kg als de patiënt een partiële activiteit heeft, die langzaam zou worden verhoogd volgens de 6-TGN-activiteit en klinische en biologische tolerantie in week 2 voor patiënt met partiële activiteit of M1 voor patiënt zonder TPMT activiteit tekort.

Alleen voor patiënten met een gedeeltelijk tekort en bij wie de 6-TGN-activiteit laag is, zou azathioprine worden verhoogd met 3 mg/kg/dag in week 6 en zonder een totale dagelijkse dosis van 150 mg te overschrijden.
Experimenteel: Onmiddellijke Rituximab (1e aanval)

Zodra de opnamecriteria zijn gevalideerd, zal de eerste injectie worden uitgevoerd volgens het injectieprotocol (bijlage 4). Vijftien dagen later volgt de tweede injectie.

Het volgende bezoek tijdens een consultatie met PI of zijn medewerkers zal 1 week ± 2 dagen later worden gepland, en patiënten zullen worden geadviseerd contact op te nemen met de PI als zich in de tussentijd neurologische symptomen of symptomen van een bijwerking voordoen.
Geneesmiddel: Onmiddellijke Rituximab (1e aanval)

Patiënten die gerandomiseerd zijn in de Onmiddellijke Rituximab-groep zullen baat hebben bij onmiddellijke behandeling met rituximab. Rituximab 375 mg/m2 IV wordt gegeven op D1 en D15 en wordt gedurende 2 jaar elke 6 maanden herhaald.

Zodra de opnamecriteria zijn gevalideerd, zal de eerste injectie worden uitgevoerd volgens het injectieprotocol (bijlage 4). Vijftien dagen later volgt de tweede injectie.

Het volgende bezoek tijdens een consultatie met PI of zijn medewerkers zal 1 week ± 2 dagen later worden gepland, en patiënten zullen worden geadviseerd contact op te nemen met de PI als zich in de tussentijd neurologische symptomen of symptomen van een bijwerking voordoen.
Actieve vergelijker: Standaardzorg: uitgestelde behandeling (2e aanval)

Patiënten zullen na hun 1e aanval worden behandeld volgens de standaardzorg. Bij terugval:

  • vóór 3 maanden zal intraveneus methylprednisolon (30 mg/kg/j niet meer dan 1 g/dag) gedurende 3 dagen worden toegediend. Er verandert niets aan de initiële behandeling die zal worden voortgezet.
  • na 3 maanden zal intraveneus methylprednisolon (30 mg/kg/dag niet meer dan 1 g/dag) gedurende 3 dagen worden toegediend met een orale prednisolonpreparaat (1 mg/kg/dag niet meer dan 60 mg/dag) gedurende 3 maanden met daarna een langzaam afbouwende dosis (vermindering van 25% elke week gedurende 4 weken). Azathioprine of Rituximab kunnen worden voorgesteld volgens de ervaring van de lokale arts
Geneesmiddel: Zorgstandaard
Patiënten in deze groep worden behandeld volgens de standaardzorg

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
geannualiseerd terugvalpercentage (ARR) na 24 maanden
Tijdsspanne: op 24 maanden
Vergelijking van de werkzaamheid van onmiddellijke (bij de eerste aanval) behandeling met azathioprine (AZA) of rituximab (RTX) bij kinderen met MOG-antilichaampositieve ziekten met uitgestelde behandeling (bij de tweede aanval), op basis van het terugvalpercentage op jaarbasis na 24 maanden.
op 24 maanden

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Terugvalpercentage op jaarbasis na 12 maanden
Tijdsspanne: op 12 maanden
Evalueer de werkzaamheid van onmiddellijke behandeling met uitgestelde behandeling
op 12 maanden
Tijd tot eerste terugval (2e aanval) wordt gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot de datum van eerste terugval, met rechtscensurering in geval van verlies van follow-up
Tijdsspanne: tot en met afronding van de studie gemiddeld 2,5 jaar
Evalueer de werkzaamheid van onmiddellijke behandeling met uitgestelde behandeling
tot en met afronding van de studie gemiddeld 2,5 jaar
Percentage patiënten vrij van terugvallen gedurende 24 maanden
Tijdsspanne: tot en met afronding van de studie gemiddeld 2,5 jaar
Evalueer de werkzaamheid van onmiddellijke behandeling met uitgestelde behandeling
tot en met afronding van de studie gemiddeld 2,5 jaar
De uitkomst van de motorische handicap wordt beoordeeld met de score van de Expanded Disability Status Scale (EDSS).
Tijdsspanne: tot en met afronding van de studie gemiddeld 2,5 jaar
Evalueer de werkzaamheid van onmiddellijke behandeling met uitgestelde behandeling. De EDSS is een ordinale schaal die wordt gebruikt voor het beoordelen van neurologische stoornissen op basis van een neurologisch onderzoek. Het bestaat uit scores in elk van de zeven centrale functionele systemen (FS's) die vervolgens worden gecombineerd om de EDSS-stappen te bepalen (variërend van 0 (normaal) tot 10 (overlijden door MS)). De FS's zijn visuele, hersenstam-, piramidale, cerebellaire, sensorische, darm- en blaasfuncties en cerebrale functies. EDSS is een algemeen gebruikt en geaccepteerd instrument om de invaliditeitsstatus op een bepaald moment te evalueren en, longitudinaal, om de progressie van de invaliditeit te beoordelen in klinische studies in MS andere MOG-Abs-ADS-gerelateerde studies.
tot en met afronding van de studie gemiddeld 2,5 jaar
Visuele scherpte, optische coherentietomografie
Tijdsspanne: op 3, 6, 12 en 24 maanden
Evalueer de werkzaamheid van onmiddellijke behandeling met uitgestelde behandeling.
op 3, 6, 12 en 24 maanden
Cognitieve functie: Wechsler Intelligence Scale for Children (WISC)-5
Tijdsspanne: op 6 en 24 maanden
Evalueer de werkzaamheid van onmiddellijke behandeling met uitgestelde behandeling.
op 6 en 24 maanden
Vermoeidheid Ernst Schaal (FSS)
Tijdsspanne: op 6, 12, 18 en 24 maanden
Evalueer de werkzaamheid van onmiddellijke behandeling met uitgestelde behandeling.
op 6, 12, 18 en 24 maanden
Cumulatief aantal nieuwe of pas vergrote laesies gedetecteerd op T2-gewogen MRI en van T1 gadolinium-aankleurende laesies
Tijdsspanne: op 6, 12, 18 en 24 maanden
Evalueer de werkzaamheid op MRI-uitkomsten
op 6, 12, 18 en 24 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Medewerkers

Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

23 juni 2025

Primaire voltooiing (Geschat)

1 april 2027

Studie voltooiing (Geschat)

1 april 2030

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

6 september 2022

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

14 september 2022

Eerst geplaatst (Werkelijk)

19 september 2022

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

31 augustus 2026

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

27 augustus 2026

Laatst geverifieerd

1 augustus 2026

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • APHP211057
  • 2022-002385-32 (EudraCT-nummer)

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren