Немедленное и отсроченное лечение азатиоприном или ритуксимабом при острых демиелинизирующих синдромах, связанных с антителами к MOG, у детей: рандомизированное контролируемое клиническое исследование (IDAR)
Немедленное и отсроченное лечение азатиоприном или ритуксимабом при лечении антител к миелиновым олигодендроцитам, гликопротеину (анти-MOG), ассоциированных с острыми демиелинизирующими синдромами у детей: рандомизированное контролируемое клиническое исследование
Обзор исследования
Статус
Условия
Подробное описание
Приобретенный демиелинизирующий синдром (ADS) — это редкое иммуноопосредованное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которое способствует значительной неврологической заболеваемости в Европе и во всем мире. ADS может поражать взрослых и детей, а клинический спектр неоднороден. Начинается как монофазное заболевание, что часто наблюдается при остром демиелинизирующем энцефаломиелите (ОРЭМ), неврите зрительного нерва (ОН) и поперечном миелите (ПМ); или как многофазное заболевание с рецидивами, такое как рассеянный склероз (РС) или расстройства спектра оптиконейромиелита (НМОСД).
MOG-Abs-ADS являются частым заболеванием у детей с ADS со специфической клинической и МРТ-картиной.
Недавно было обнаружено, что антитела к гликопротеину олигодендроцитов миелина (MOG-Abs) причастны к ADS, поражающему детей с частотой до 30–45% в соответствии с протестированными когортами.
Исследования показали, что при ADS с положительным MOG-Abs наиболее частым клиническим фенотипом у детей являются ОРЭМ-подобные проявления (ОРЭМ, ОРЭМ-неврит зрительного нерва, мультифазный демиелинизирующий энцефаломиелит (МДЭМ) и энцефалит) и неврит зрительного нерва (ОН). Эти проявления могут варьироваться в зависимости от возраста, и у маленьких детей < или = 10 лет чаще всего наблюдается ОРЭМ, тогда как неврит зрительного нерва является наиболее частым признаком у детей старше 10 лет. У меньшего числа пациентов выявляют миелит, признаки поражения ствола мозга или недавно описанный энцефалит с стероид-чувствительными судорогами11.
Параметры цереброспинальной жидкости у большинства пациентов в норме, хотя до 50% имели плейоцитоз или повышенный уровень белка. Олигоклональные полосы присутствовали только у 10% пациентов, и их присутствие в контексте рецидивирующего заболевания скорее предполагало бы MS 5.
МРТ-поражения особенно характерны для MOG-Abs-положительных ADS: поражения распространяются в коре, подкорковой области, глубоком белом веществе, стволе мозга, таламусе, базальных ганглиях и характеризуются плохой демаркацией и большими размерами. Эти особенности были обнаружены, в частности, при ADEM и MDEM, а также по сравнению с MOG-Abs-отрицательным ADS, большими, нечеткими и двусторонними поражениями, отсутствием небольших поражений и/или четко определенными поражениями и вовлечением большего количества анатомических областей, часто с продольным был описан обширный поперечный миелит. Отсутствие поражений мозолистого тела, наличие ножки мозжечка и лейкодистрофоподобных поражений также наблюдались в MOG-Ab-положительных случаях. MOG-Ab-ассоциированный неврит зрительного нерва характеризуется на МРТ отеком диска зрительного нерва, ретробульбарным вовлечением, большой протяженностью поражения и, часто, двусторонним поражением.
MOG-Abs-ADS часто рецидивируют и могут быть связаны с инвалидностью Более 40% MOGAD рецидивируют, имитируя заболевания, такие как MS или анти-аквапорин-4 (AQP4-Abs) положительный NMOSD с более высокой частотой рецидивов 6. Во французском национальном ретроспективном исследовании ADS с положительным результатом на анти-MOG-Abs было отмечено, что рецидив возникал у 46% включенных детей со средним временем 10 месяцев (диапазон: 1-305 месяцев) после начала, результаты, которые соответствуют с учебой в других странах Европы 9.
Рецидивы часто наблюдаются во время отмены стероидов или в течение 2 месяцев после отмены стероидов 7, 9, 16-18. Большинство рецидивов возникает у взрослых, получающих лечение преднизолоном.
Исследования неврита зрительного нерва, наиболее распространенного неврологического симптома при MOG-Ab-ADS, продемонстрировали, что при расстройствах, связанных с MOG-Ab, можно наблюдать тяжелое повреждение зрительного нерва. Наблюдаемое повреждение, по-видимому, обусловлено частотой приступов у пациентов, выздоравливающих после начального эпизода, что предполагает необходимость длительного лечения. Более того, хотя большинство пациентов с MOG-Ab-ассоциированным заболеванием хорошо восстанавливаются после приступов, также было показано, что до 45% могут остаться с тяжелой инвалидностью. Важно отметить, что >70% этой инвалидности является результатом начала приступа, что позволяет предположить, что есть возможности для улучшения неотложного лечения MOG-Ab-ассоциированного заболевания, и что время до начала лечения может иметь важное значение для предотвращения постоянной инвалидности.
Недавно медицинская бригада больницы Бисетр провела многонациональное совместное исследование 102 детей с рецидивирующим MOG-Abs-ADS (RADS) через Европейский консорциум, координируемый координатором этого проекта. В этом исследовании было замечено, что, хотя у большинства детей клиническая инвалидность была низкой степени, у 20% пораженных детей были когнитивные нарушения, и исследователи подтвердили эти результаты в национальном когортном исследовании, где они наблюдали, что возраст начала заболевания < или = 10 лет. (ОШ, 3,72, 95% ДИ 1,19-11,64; р=0,024), ОРЭМ в начале (ОШ 52,5, 95% ДИ 5,97-461,4; п
Исследования проспективного лечения MOGAD редки, и текущее лечение основано на клиническом опыте с аналогичными заболеваниями, опосредованными антителами, такими как AQP4-Abs-положительный NMOSD. Кортикостероиды, внутривенный иммуноглобулин, иммунодепрессанты (такие как микофенолата мофетил, азатиоприн и метотрексат) и ритуксимаб действительно используются и связаны со снижением ежегодной частоты рецидивов. Напротив, иммуномодулирующие препараты для лечения рассеянного склероза, такие как интерферон-β и глатирамера ацетат, неэффективны. В исследовании детей и взрослых в Австралии поддерживающая терапия пероральным преднизолоном была связана с меньшим числом неудач лечения, чем другие методы лечения, тогда как в европейском совместном ретроспективном исследовании детей с MOG-Ab исследователи смогли подтвердить, что все методы лечения снизила годовую частоту рецидивов, но оказала ограниченное влияние на инвалидность. Из-за огромного вакуума в стратегиях лечения исследователи также установили европейский консенсус в отношении лечения и подчеркнули абсолютную необходимость в рандомизированных контролируемых исследованиях лечения, чтобы найти оптимальную терапевтическую стратегию для снижения риска осложнений после первого приступа и рецидивы, которые могут снизить инвалидность.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 3
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Kumaran DEIVA, phD
- Номер телефона: +33 0145213112
- Электронная почта: kumaran.deiva@aphp.fr
Учебное резервное копирование контактов
- Имя: Domitille MOLINARI
- Номер телефона: +33 0145217138
- Электронная почта: domitille.molinari@aphp.fr
Места учебы
-
-
-
Besançon, Франция
- Еще не набирают
- CHU Besançon
-
Контакт:
- Daniel Amsallem
- Электронная почта: damsallem@chu-besancon.fr
-
Bordeaux, Франция
- Еще не набирают
- CHU Bordeaux
-
Контакт:
- Fréderic Villega
- Электронная почта: frederic.villega@u-bordeaux.fr
-
Brest, Франция
- Еще не набирают
- CHU Brest
-
Контакт:
- Juliette ROPARS
- Электронная почта: juliette.ropars@chu-brest.fr
-
Bron, Франция
- Еще не набирают
- HCL de Bron
-
Контакт:
- Anne-Lise POULAT
- Электронная почта: anne-lise.poulat@chu-lyon.fr
-
Le Kremlin-Bicêtre, Франция, 94270
- Рекрутинг
- Hôpital Bicêtre
-
Контакт:
- Kumaran DEIVA, phD
- Номер телефона: 0145213112
- Электронная почта: kumaran.deiva@aphp.fr
-
Lille, Франция
- Еще не набирают
- Chru Lille
-
Контакт:
- Pierre Cleuziou
- Электронная почта: Pierre.CLEUZIOU@CHRU-LILLE.FR
-
Montpellier, Франция
- Еще не набирают
- CHU Monptellier
-
Контакт:
- Pierre Meyer
- Электронная почта: p-meyer@chu-montpellier.fr
-
Strasbourg, Франция
- Еще не набирают
- CHU Strasbourg
-
Контакт:
- Sarah BAER
- Электронная почта: sarah.baer@chru-strasbourg.fr
-
Toulouse, Франция
- Еще не набирают
- CHU Toulouse Purpan
-
Контакт:
- Emmanuel Cheuret
- Электронная почта: cheuret.e@chu-toulouse.fr
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Дети < 18 лет и ≥ 6 лет на исходном уровне
- Вес детей ≥ 20 кг
- Все ADS с подтвержденными анти-MOG-Ab в начале, включая любой острый неврологический симптом продолжительностью более 24 часов воспалительных причин (включая неврит зрительного нерва, поперечный миелит, ромбэнцефалит, ADEM, NMOSD) Без какого-либо предшествующего лечения, кроме стероидов
- Информированное согласие, подписанное обоими родителями и ребенком
- Расширенная шкала статуса инвалидности (EDSS) < 5,5
- Связан с французским режимом социального обеспечения
Критерий исключения:
- Текущая инфекция SARS-COV2 (положительный ПЦР)
- Любая предшествующая аллергия на азатиоприн или ритуксимаб с повышенной чувствительностью к активным веществам, мышиным белкам или к любому из вспомогательных веществ.
- Любая предыдущая история неконтролируемого рака в течение последних 2 лет
- Неконтролируемые инфекции (гепатит В, С и ВИЧ)
- Любая предыдущая история сердечной дисфункции и / или гипертонии
- Любые прогрессирующие или нерецидивирующие формы демиелинизирующих заболеваний
- Любое предыдущее лечение натализумабом, даклизумабом, финголимодом, метотрексатом, циклоспорином, микофенолата мофетилом, ритуксимабом в течение последних 6 месяцев или выявленное лечащим врачом остаточное подавление иммунитета от этих или других иммуносупрессивных препаратов
- Абсолютное число клеток CD4+, CD8+ или CD19+, лейкоциты, нейтрофилы в крови при скрининге ниже нижних пределов нормы (LLN)
- Креатинин > 30 мкмоль/л
- Тромбоциты
- Гемоглобин < 8 г/дл
- Острая почечная недостаточность (клиренс < 30 мл/мин)
- Ранее задокументированные нарушения гемостаза в анамнезе (TP и/или TCA более чем в два раза превышают TP и/или TCA свидетеля)
- Предшествующий задокументированный анамнез повышенного уровня ферментов печени (ASAT и / или ALAT)> 2N.
- ТП
- Общий билирубин > 2N
- Любой пациент, получающий лечение аллопуринолом и иммуносупрессивную терапию с одновременным применением ингибиторов ксантиноксидазы (например, аллопуринол, оксипуринол/тиопуринол, фебуксостат)
- Пациенты с двумя неактивными аллелями TPMT или NUDT15 (гомозиготный дефицит или двойная гетерозигота)
- Беременность или кормящая женщина или желание будущей беременности
- Отказ от высокоэффективной контрацепции во время родов и в течение одного года (12 месяцев) после окончания экспериментального лечения
- участие в другом интервенционном исследовании в течение 5 периодов полувыведения до исходного уровня.
- Активные, тяжелые инфекции (включая туберкулез, HBV и HCV, ВИЧ, герпес, VZV, EBV и CMV)
- Психоз, не контролируемый лечением
- Пациенты с синдромом Леша-Нихана
- Феохромоцитома
- склеродермия
- Нелеченная пептическая язва
- Миастения гравис
- Любое другое заболевание или инвалидность, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу эффективное участие в исследовании.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Немедленный азатиоприн (1-я атака)
Лечение будет начинаться с 2 мг/кг или с 1 мг/кг, если у пациента наблюдается частичная активность, которая будет медленно повышаться в соответствии с активностью 6-TGN и клинической и биологической переносимостью на 2-й неделе для пациента с частичной активностью или с М1 для пациента без TPMT. дефицит активности. Только для пациентов с частичным дефицитом и низкой активностью 6-TGN доза азатиоприна может быть увеличена до 3 мг/кг/сутки на 6-й неделе без превышения общей суточной дозы 150 мг. |
Пациенты, рандомизированные в группу немедленного введения азатиоприна, получат пользу от немедленного лечения азатиоприном. Лечение будет начинаться с 2 мг/кг или с 1 мг/кг, если у пациента наблюдается частичная активность, которая будет медленно повышаться в соответствии с активностью 6-TGN и клинической и биологической переносимостью на 2-й неделе для пациента с частичной активностью или с М1 для пациента без TPMT. дефицит активности. Только для пациентов с частичным дефицитом и низкой активностью 6-TGN доза азатиоприна может быть увеличена до 3 мг/кг/сутки на 6-й неделе без превышения общей суточной дозы 150 мг. |
|
Экспериментальный: Немедленная терапия ритуксимабом (1-я атака)
Как только критерии включения будут подтверждены, первая инъекция будет выполнена в соответствии с протоколом инъекций (Приложение 4). Через пятнадцать дней будет проведена вторая инъекция. Следующий визит во время консультации с PI или его сотрудниками будет назначен через 1 неделю ± 2 дня, и пациентам будет рекомендовано связаться с PI, если за это время возникнут какие-либо неврологические симптомы или симптомы нежелательных явлений. |
Пациенты, рандомизированные в группу немедленного введения ритуксимаба, получат пользу от немедленного лечения ритуксимабом. Ритуксимаб 375 мг/м2 внутривенно будет вводиться в день 1 и день 15 и повторяться каждые 6 месяцев в течение 2 лет. Как только критерии включения будут подтверждены, первая инъекция будет выполнена в соответствии с протоколом инъекций (Приложение 4). Через пятнадцать дней будет проведена вторая инъекция. Следующий визит во время консультации с PI или его сотрудниками будет назначен через 1 неделю ± 2 дня, и пациентам будет рекомендовано связаться с PI, если за это время возникнут какие-либо неврологические симптомы или симптомы нежелательных явлений. |
|
Активный компаратор: Стандартная помощь: отсроченное лечение (2-я атака)
Пациентов будут лечить в соответствии со стандартом лечения после их 1-го приступа. В случае рецидива:
|
Пациенты этой группы будут лечиться по стандартной схеме.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
годовая частота рецидивов (ARR) через 24 месяца
Временное ограничение: в 24 месяца
|
Сравнить эффективность немедленного (при первом приступе) лечения азатиоприном (AZA) или ритуксимабом (RTX) у детей с MOG-позитивными заболеваниями с отсроченным лечением (при втором приступе) по годовой частоте рецидивов через 24 месяца.
|
в 24 месяца
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Годовая частота рецидивов через 12 месяцев
Временное ограничение: в 12 месяцев
|
Оценить эффективность немедленного лечения при отсроченном лечении.
|
в 12 месяцев
|
|
Время до первого рецидива (2-го приступа) будет определяться как время от рандомизации до даты первого рецидива с цензурой справа в случае потери наблюдения.
Временное ограничение: через завершение обучения, в среднем 2,5 года
|
Оценить эффективность немедленного лечения при отсроченном лечении.
|
через завершение обучения, в среднем 2,5 года
|
|
Процент пациентов без рецидивов в течение 24 месяцев
Временное ограничение: через завершение обучения, в среднем 2,5 года
|
Оценить эффективность немедленного лечения при отсроченном лечении.
|
через завершение обучения, в среднем 2,5 года
|
|
Результат двигательной инвалидности будет оцениваться с помощью расширенной шкалы статуса инвалидности (EDSS).
Временное ограничение: через завершение обучения, в среднем 2,5 года
|
Оцените эффективность немедленного лечения при отсроченном лечении.
EDSS — это порядковая шкала, используемая для оценки неврологических нарушений на основе неврологического обследования.
Он состоит из оценок в каждой из семи центральных функциональных систем (FS), которые затем объединяются для определения шагов EDSS (от 0 (норма) до 10 (смерть из-за РС)).
FS — это визуальные, стволовые, пирамидальные, мозжечковые, сенсорные, функции кишечника и мочевого пузыря и церебральные функции.
EDSS является широко используемым и признанным инструментом для оценки состояния инвалидности в данный момент времени и, в долгосрочной перспективе, для оценки прогрессирования инвалидности в клинических исследованиях РС и других исследованиях, связанных с MOG-Abs-ADS.
|
через завершение обучения, в среднем 2,5 года
|
|
Острота зрения, оптическая когерентная томография
Временное ограничение: в 3, 6, 12 и 24 месяца
|
Оцените эффективность немедленного лечения при отсроченном лечении.
|
в 3, 6, 12 и 24 месяца
|
|
Когнитивная функция: Шкала интеллекта Векслера для детей (WISC)-5
Временное ограничение: в 6 и 24 месяца
|
Оцените эффективность немедленного лечения при отсроченном лечении.
|
в 6 и 24 месяца
|
|
Шкала тяжести усталости (FSS)
Временное ограничение: в 6, 12, 18 и 24 месяца
|
Оцените эффективность немедленного лечения при отсроченном лечении.
|
в 6, 12, 18 и 24 месяца
|
|
Совокупное количество новых или недавно увеличенных поражений, обнаруженных на Т2-взвешенной МРТ, и Т1-очагов, усиливающих гадолиний.
Временное ограничение: в 6, 12, 18 и 24 месяца
|
Оценить эффективность по результатам МРТ
|
в 6, 12, 18 и 24 месяца
|
Соавторы и исследователи
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Аутоиммунные заболевания
- Заболевания иммунной системы
- Аутоиммунные заболевания нервной системы
- Миелин-олигодендроцит гликопротеиновые антитело, связанные с болезнью
- Администрация медицинских услуг
- Качество, доступ и оценка здравоохранения
- Качество здравоохранения
- Индикаторы качества, здравоохранение
- Стандарт ухода
Другие идентификационные номера исследования
- APHP211057
- 2022-002385-32 (Номер EudraCT)
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .