肺動脈高血圧症および遺伝的に感受性のある個人におけるリスクと回復力 (RARE-PAH)

肺動脈性肺高血圧症 (PAH) は、診断が遅れ、右心不全による死亡率が著しく高い希少疾患です。 12 種類近くの FDA 承認済みの PAH 治療薬にもかかわらず、生存期間の中央値はわずか 7 年です。 承認されたすべての治療法は、3 つの血管拡張経路のいずれかを標的としており、疾患を改善するものはありません。 この研究には 2 つの目的があります。1) 分子マーカーと PAH の進行および回復力の間の動的および静的な関係を理解する。 2) PAH の原因となる突然変異を有する個人の PAH リスクとレジリエンスの分子的特徴を特定します。 危険にさらされている一部の個人が PAH を発症し、他の人が発症しない理由は不明です。 BMPR2 変異は PAH 患者の約 30% に存在しますが、臨床的浸透率はわずか 20% です。 影響を受けていない BMPR2 突然変異キャリア (UMC) は、臨床的 PAH 患者の疾患の軌跡への手がかりを提供する可能性がある、ユニークで十分に研究されていない集団です。 PAH の分子プロファイリングによる縦断的な自然史研究は不足しています。 PAH のほとんどの分子プロファイリング研究は横断的であり、疾患の進行と疾患マーカーが時間の経過とともにどのように関連するかについての理解が制限されています。 治験責任医師らは、横断的研究の推測上の限界を克服するために、複数の時点での緻密な臨床および分子表現型解析の戦略を提案しています。 このアプリケーションは、PAH 患者の研究で過去 35 年にわたって Vanderbilt で構築された臨床および研究インフラストラクチャを活用します。 研究者は、この希少疾患および関連するUMCの患者を募集する広範な公開記録を共有しています。 治験責任医師は、患者および遺伝的に影響を受けやすい個人の経時的なリスクと回復力を包括的に理解することで、疾患の重症度に関する洞察が得られ、PAH 患者の新しい治療標的を特定できると仮定しています。 目的 1 は、疾患の進行と回復力の静的および動的な分子的特徴を特定します。 1a: HPAH、IPAH、および健常対照者の臨床、プロテオミクス、および遺伝子発現プロファイリングを 4 年間で 3 回実施します。 バイオインフォマティクスおよびネットワーク医学分析により、親コホートと 2 つの外部検証コホートにおける臨床転帰、機能的能力、および RV 機能の変化に関連するタンパク質と RNA が特定されます.1b: 分子リスク/回復力マーカーを追加すると、広く使用されている PAH リスク予測ツール (REVEAL 2.0 リスク スコア) のパフォーマンスが向上するかどうかをテストします。 目的 2 では、UMC の縦断的コホートで回復力と PAH に対する感受性を促進する臨床的および分子的要因を特定します。 UMC は、目的 1 のように臨床的および分子表現型検査を連続して受けます。PAH を反映するタンパク質/遺伝子は「危険因子」であり、健康な集団を反映するタンパク質/遺伝子は「回復力因子」です。 説明モデルが開発され、検証コホートでテストされます。 治験責任医師は、UMC のリスクとレジリエンス機能をテストして、PAH 患者の臨床転帰とリスク予測性能との関連性を調べます。 これらの研究は、PAHの進行と浸透度に対するリスクと回復力の特徴を特定し、生物学的データに基づいたケアと監視を個別化するための最初のステップを提供します。