Risque et résilience dans l'hypertension artérielle pulmonaire et chez les personnes génétiquement prédisposées (RARE-PAH)

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie orpheline avec un diagnostic tardif et une mortalité nettement élevée par insuffisance cardiaque droite. Malgré près d'une douzaine de médicaments approuvés par la FDA pour l'HTAP, la survie médiane n'est que de sept ans. Toutes les thérapies approuvées ciblent l'une des trois voies vasodilatatrices, et aucune ne modifie la maladie. Cette étude a deux objectifs : 1) Comprendre les relations dynamiques et statiques entre les marqueurs moléculaires et la progression et la résilience des HAP ; 2) Identifier les caractéristiques moléculaires du risque et de la résilience des HAP chez les individus porteurs d'une mutation causant l'HAP. On ne sait pas pourquoi certaines personnes à risque développent une HTAP et d'autres non. Les mutations BMPR2 sont présentes chez environ 30 % des patients atteints d'HTAP mais la pénétrance clinique n'est que de 20 %. Les porteurs de la mutation BMPR2 (UMC) non affectés constituent une population unique et sous-étudiée qui peut également fournir des indices sur la trajectoire de la maladie chez les patients atteints d'HTAP clinique. Les études longitudinales d'histoire naturelle avec profilage moléculaire des HAP font défaut. La plupart des études de profilage moléculaire sur l'HTAP sont transversales, ce qui limite la compréhension de la relation entre la progression de la maladie et les marqueurs de la maladie au fil du temps. Les chercheurs proposent une stratégie de phénotypage clinique et moléculaire dense à plusieurs moments pour surmonter les limites inférentielles des études transversales. Cette application tirera parti de l'infrastructure clinique et de recherche construite à Vanderbilt au cours des 35 dernières années dans notre étude des patients atteints d'HTAP. Les enquêteurs partagent un vaste dossier publié sur le recrutement de patients atteints de cette maladie rare et des CUM associés. Les enquêteurs émettent l'hypothèse qu'une compréhension globale du risque et de la résilience au fil du temps chez les patients et les personnes génétiquement sensibles fournira un aperçu de la gravité de la maladie et identifiera de nouvelles cibles thérapeutiques chez les patients atteints d'HTAP. L'objectif 1 identifiera les caractéristiques moléculaires statiques et dynamiques de la progression et de la résilience de la maladie. 1a : Effectuez un profilage clinique, protéomique et d'expression génique en série dans l'HPAH, l'IPAH et les témoins sains 3 fois sur 4 ans. Les analyses bioinformatiques et de médecine de réseau identifieront les protéines et les ARN associés aux changements dans les résultats cliniques, la capacité fonctionnelle et la fonction RV dans la cohorte parente et deux cohortes de validation externes.1b : Testez si l'ajout de marqueurs moléculaires de risque/résilience améliorera les performances d'un outil de prédiction du risque de HAP largement utilisé (REVEAL 2.0 Risk Score). L'objectif 2 identifiera les facteurs cliniques et moléculaires qui favorisent la résilience et la sensibilité à l'HTAP dans une cohorte longitudinale d'UMC. Les UMC subiront un phénotypage clinique et moléculaire en série comme dans l'objectif 1. Les protéines/gènes qui reflètent les HAP sont des « facteurs de risque » et ceux qui reflètent une population en bonne santé sont des « facteurs de résilience ». Des modèles explicatifs seront développés et testés dans des cohortes de validation. Les enquêteurs testeront les caractéristiques de risque et de résilience UMC pour les associations avec les résultats cliniques chez les patients atteints d'HTAP et les performances de prédiction des risques. Ces études identifieront les signatures de risque et de résilience à la progression et à la pénétrance de l'HTAP, offrant une première étape vers la personnalisation des soins et la surveillance guidée par les données biologiques.