肺动脉高压和遗传易感个体的风险和恢复力 (RARE-PAH)

肺动脉高压 (PAH) 是一种孤儿病，诊断延迟，右心衰竭死亡率显着升高。 尽管 FDA 批准了近 12 种治疗 PAH 的药物，但中位生存期仅为 7 年。 所有批准的疗法都针对三种血管舒张途径之一，并且没有一种能改善疾病。 本研究有两个目标：1）了解分子标记与 PAH 进展和恢复力之间的动态和静态关系； 2) 确定携带 PAH 致突变的个体的 PAH 风险和恢复力的分子特征。 尚不清楚为什么一些处于危险中的个体会发展为 PAH 而其他人则不会。 大约 30% 的 PAH 患者存在 BMPR2 突变，但临床外显率仅为 20%。 未受影响的 BMPR2 突变携带者 (UMC) 是一个独特且未被充分研究的人群，也可能为临床 PAH 患者的疾病轨迹提供线索。 缺乏对 PAH 进行分子谱分析的纵向自然历史研究。 PAH 中的大多数分子谱分析研究都是横断面研究，这限制了对疾病进展和疾病标志物如何随时间相关的理解。 研究人员提出了一种在多个时间点进行密集临床和分子表型分析的策略，以克服横断面研究的推论局限性。 该应用程序将在我们对 PAH 患者的研究中利用过去 35 年在范德比尔特建立的临床和研究基础设施。 研究人员分享了一份广泛发表的招募患有这种罕见疾病和相关 UMC 患者的记录。 研究人员假设，随着时间的推移，全面了解患者和遗传易感个体的风险和恢复力，将有助于深入了解疾病的严重程度，并确定 PAH 患者的新治疗靶点。 目标 1 将确定疾病进展和恢复力的静态和动态分子特征。 1a：在 4 年内对 HPAH、IPAH 和健康对照进行 3 次系列临床、蛋白质组学和基因表达谱分析。 生物信息学和网络医学分析将识别与父队列和两个外部验证队列中的临床结果、功能能力和 RV 功能变化相关的蛋白质和 RNA。1b： 测试添加分子风险/弹性标记是否会提高广泛使用的 PAH 风险预测工具（REVEAL 2.0 风险评分）的性能。 目标 2 将确定促进 UMC 纵向队列中 PAH 恢复力和易感性的临床和分子因素。 UMC 将按照目标 1 进行系列临床和分子表型分析。反映 PAH 的蛋白质/基因是“风险因素”，反映健康人群的蛋白质/基因是“弹性因素”。 将在验证队列中开发和测试解释模型。 研究人员将测试 UMC 风险和弹性特征与 PAH 患者临床结果和风险预测性能的关联。 这些研究将确定 PAH 进展和外显率的风险和恢复力特征，为以生物数据为指导的个性化护理和监测迈出第一步。