Risco e Resiliência em Hipertensão Arterial Pulmonar e Indivíduos Geneticamente Susceptíveis (RARE-PAH)

A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma doença órfã com diagnóstico tardio e mortalidade marcadamente elevada por insuficiência cardíaca direita. Apesar de quase uma dúzia de medicamentos aprovados pela FDA para HAP, a sobrevida média é de apenas sete anos. Todas as terapias aprovadas visam uma das três vias vasodilatadoras e nenhuma modifica a doença. Este estudo tem dois objetivos: 1) Compreender as relações dinâmicas e estáticas entre os marcadores moleculares e a progressão e resiliência da HAP; 2) Identificar características moleculares de risco e resiliência de HAP em indivíduos portadores de uma mutação causadora de HAP. Não se sabe por que alguns indivíduos em risco desenvolvem HAP e outros não. As mutações BMPR2 estão presentes em cerca de 30% dos pacientes com HAP, mas a penetrância clínica é de apenas 20%. Os portadores não afetados da mutação BMPR2 (UMCs) são uma população única e pouco estudada que também pode fornecer pistas sobre a trajetória da doença em pacientes com HAP clínica. Faltam estudos longitudinais de história natural com perfil molecular na HAP. A maioria dos estudos de perfil molecular na HAP é transversal, o que limita a compreensão de como a progressão da doença e os marcadores da doença se relacionam ao longo do tempo. Os investigadores propõem uma estratégia de fenotipagem clínica e molecular densa em vários pontos de tempo para superar as limitações inferenciais de estudos transversais. Esse aplicativo alavancará a infraestrutura clínica e de pesquisa construída em Vanderbilt nos últimos 35 anos em nosso estudo de pacientes com HAP. Os investigadores compartilham um extenso registro publicado de recrutamento de pacientes com esta doença rara e UMCs relacionados. Os investigadores levantam a hipótese de que uma compreensão abrangente do risco e resiliência ao longo do tempo em pacientes e indivíduos geneticamente suscetíveis fornecerá informações sobre a gravidade da doença e identificará novos alvos terapêuticos em pacientes com HAP. O Objetivo 1 identificará características moleculares estáticas e dinâmicas da progressão e resiliência da doença. 1a: Realize perfis clínicos, proteômicos e de expressão gênica em série em HPAH, IPAH e controles saudáveis ​​3 vezes ao longo de 4 anos. As análises de bioinformática e medicina de rede identificarão proteínas e RNAs associados a alterações nos resultados clínicos, capacidade funcional e função RV na coorte principal e duas coortes de validação externa.1b: Teste se a adição de marcadores moleculares de risco/resiliência melhorará o desempenho de uma ferramenta de previsão de risco de HAP amplamente utilizada (REVEAL 2.0 Risk Score). O Objetivo 2 identificará os fatores clínicos e moleculares que promovem resiliência e suscetibilidade à HAP em uma coorte longitudinal de UMCs. As UMCs serão submetidas a fenotipagem clínica e molecular em série como no Objetivo 1. Proteínas/genes que espelham a HAP são "fatores de risco" e aqueles que espelham uma população saudável são "fatores de resiliência". Modelos explicativos serão desenvolvidos e testados em coortes de validação. Os investigadores testarão os recursos de risco e resiliência do UMC para associações com resultados clínicos em pacientes com HAP e desempenho de previsão de risco. Esses estudos identificarão assinaturas de risco e resiliência à progressão e penetrância da HAP, oferecendo um passo inicial para personalizar o atendimento e a vigilância guiada por dados biológicos.