Keuhkovaltimoverenpainetaudin ja geneettisesti alttiiden henkilöiden riski ja sietokyky (RARE-PAH)

Keuhkoverenpainetauti (PAH) on harvinaissairaus, jonka diagnoosi viivästyy ja kuolleisuus oikean sydämen vajaatoimintaan on huomattavasti kohonnut. Huolimatta lähes tusinasta FDA:n hyväksymästä PAH-lääkkeestä, eloonjäämisajan mediaani on vain seitsemän vuotta. Kaikki hyväksytyt hoidot kohdistuvat yhteen kolmesta verisuonia laajentavasta reitistä, eikä yksikään ole sairautta modifioiva. Tällä tutkimuksella on kaksi tavoitetta: 1) Ymmärtää dynaamisia ja staattisia suhteita molekyylimarkkerien ja PAH:n etenemisen ja sietokyvyn välillä; 2) Tunnista PAH-riskin ja resilienssin molekyyliominaisuudet yksilöillä, joilla on PAH:ta aiheuttava mutaatio. Ei tiedetä, miksi joillekin riskiryhmille kehittyy PAH ja toisille ei. BMPR2-mutaatioita on noin 30 %:lla PAH-potilaista, mutta kliininen penetranssi on vain 20 %. Vaikuttamattomat BMPR2-mutaation kantajat (UMC:t) ovat ainutlaatuinen ja alitutkittu populaatio, joka voi myös antaa vihjeitä sairauden liikeradalle potilailla, joilla on kliininen PAH. Pitkittäisiä luonnonhistoriallisia tutkimuksia PAH:n molekyyliprofiloinnilla ei ole. Useimmat PAH:n molekyyliprofilointitutkimukset ovat poikkileikkaustutkimuksia, mikä rajoittaa ymmärrystä siitä, miten taudin eteneminen ja sairauden merkkiaineet liittyvät ajan myötä. Tutkijat ehdottavat tiheän kliinisen ja molekyylisen fenotyypityksen strategiaa useissa aikapisteissä poikkileikkaustutkimusten päätelmien rajoitusten voittamiseksi. Tämä sovellus hyödyntää Vanderbiltiin viimeisten 35 vuoden aikana rakennettua kliinistä ja tutkimusinfrastruktuuria PAH-potilaiden tutkimuksessamme. Tutkijat jakavat laajan julkaistun tiedot tämän harvinaisen sairauden ja siihen liittyvien UMC-sairauksien potilaiden värväämisestä. Tutkijat olettavat, että kattava ymmärrys riskistä ja sietokyvystä ajan mittaan potilailla ja geneettisesti alttiilla yksilöillä antaa käsityksen taudin vakavuudesta ja tunnistaa uusia terapeuttisia kohteita potilaille, joilla on PAH. Tavoite 1 tunnistaa taudin etenemisen ja kestävyyden staattiset ja dynaamiset molekyyliominaisuudet. 1a: Suorita sarja kliininen, proteominen ja geeniekspression profilointi HPAH-, IPAH- ja terveissä verrokeissa 3 kertaa 4 vuoden aikana. Bioinformatiikan ja verkkolääketieteen analyysit tunnistavat proteiinit ja RNA:t, jotka liittyvät muutoksiin kliinisissä tuloksissa, toiminnallisessa kapasiteetissa ja RV-toiminnassa emokohortissa ja kahdessa ulkoisessa validointikohortissa.1b: Testaa, parantaako molekyylitason riski/resilienssimarkkereiden lisääminen laajalti käytetyn PAH-riskin ennustustyökalun suorituskykyä (REVEAL 2.0 Risk Score). Tavoite 2 tunnistaa kliiniset ja molekyyliset tekijät, jotka edistävät resilienssiä ja herkkyyttä PAH:lle pitkittäisessä UMC-kohortissa. UMC:t käyvät läpi sarjan kliinisen ja molekyylisen fenotyypityksen kuten tavoitteessa 1. Proteiinit/geenit, jotka heijastavat PAH:ta, ovat "riskitekijöitä" ja ne, jotka heijastavat tervettä populaatiota, ovat "resilienssitekijöitä". Selittäviä malleja kehitetään ja testataan validointikohorteissa. Tutkijat testaavat UMC:n riski- ja sietokykyominaisuuksia, jotta ne liittyvät PAH-potilaiden kliinisiin tuloksiin ja riskien ennustamiseen. Nämä tutkimukset tunnistavat PAH:n etenemisen ja leviämisen riskin ja sietokyvyn tunnusmerkit, mikä tarjoaa ensimmäisen askeleen kohti yksilöllistä hoitoa ja seurantaa biologisten tietojen ohjaamana.