Risiko und Belastbarkeit bei pulmonaler arterieller Hypertonie und genetisch anfälligen Personen (RARE-PAH)

Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine seltene Erkrankung mit verzögerter Diagnose und deutlich erhöhter Sterblichkeit aufgrund von Rechtsherzinsuffizienz. Trotz fast einem Dutzend von der FDA zugelassener Medikamente gegen PAH beträgt die mittlere Überlebenszeit nur sieben Jahre. Alle zugelassenen Therapien zielen auf einen von drei vasodilatatorischen Signalwegen ab, und keine wirkt krankheitsmodifizierend. Diese Studie hat zwei Ziele: 1) Verständnis der dynamischen und statischen Beziehungen zwischen molekularen Markern und PAH-Progression und -Resilienz; 2) Identifizieren Sie molekulare Merkmale des PAH-Risikos und der Resilienz bei Personen, die eine PAH-verursachende Mutation beherbergen. Es ist nicht bekannt, warum manche Risikopersonen PAH entwickeln und andere nicht. BMPR2-Mutationen sind bei etwa 30 % der Patienten mit PAH vorhanden, aber die klinische Penetranz beträgt nur 20 %. Nicht betroffene BMPR2-Mutationsträger (UMCs) sind eine einzigartige und wenig untersuchte Population, die auch Hinweise auf den Krankheitsverlauf bei Patienten mit klinischer PAH geben kann. Längsschnittstudien zur Naturgeschichte mit molekularem Profiling bei PAH fehlen. Die meisten molekularen Profiling-Studien bei PAH sind Querschnittsstudien, was das Verständnis darüber, wie Krankheitsverlauf und Krankheitsmarker im Laufe der Zeit zusammenhängen, einschränkt. Die Forscher schlagen eine Strategie der dichten klinischen und molekularen Phänotypisierung zu mehreren Zeitpunkten vor, um die inferenziellen Einschränkungen von Querschnittsstudien zu überwinden. Diese Anwendung wird die klinische und Forschungsinfrastruktur nutzen, die Vanderbilt in den letzten 35 Jahren in unserer Studie an PAH-Patienten aufgebaut hat. Die Forscher teilen eine umfangreiche veröffentlichte Aufzeichnung der Rekrutierung von Patienten mit dieser seltenen Krankheit und verwandten UMCs. Die Forscher gehen von der Hypothese aus, dass ein umfassendes Verständnis des Risikos und der Resilienz im Laufe der Zeit bei Patienten und genetisch anfälligen Personen Einblicke in die Schwere der Erkrankung geben und neue therapeutische Ziele bei Patienten mit PAH identifizieren wird. Ziel 1 wird statische und dynamische molekulare Merkmale des Krankheitsverlaufs und der Resilienz identifizieren. 1a: Führen Sie dreimal über 4 Jahre serielle klinische, proteomische und Genexpressionsprofile bei HPAH, IPAH und gesunden Kontrollen durch. Bioinformatische und netzwerkmedizinische Analysen werden Proteine ​​und RNAs identifizieren, die mit Veränderungen der klinischen Ergebnisse, der funktionellen Kapazität und der RV-Funktion in der Elternkohorte und zwei externen Validierungskohorten assoziiert sind.1b: Testen Sie, ob das Hinzufügen von molekularen Risiko-/Resilienzmarkern die Leistung eines weit verbreiteten Tools zur Vorhersage des PAH-Risikos (REVEAL 2.0 Risk Score) verbessert. Ziel 2 wird die klinischen und molekularen Faktoren identifizieren, die die Resilienz und Anfälligkeit für PAH in einer Längsschnittkohorte von UMCs fördern. UMCs werden wie in Ziel 1 einer seriellen klinischen und molekularen Phänotypisierung unterzogen. Proteine/Gene, die PAH widerspiegeln, sind „Risikofaktoren“, und diejenigen, die eine gesunde Population widerspiegeln, sind „Resilienzfaktoren“. Erklärungsmodelle werden entwickelt und in Validierungskohorten getestet. Die Forscher werden UMC-Risiko- und Resilienzmerkmale auf Assoziationen mit klinischen Ergebnissen bei PAH-Patienten und der Leistung bei der Risikovorhersage testen. Diese Studien werden Risikosignaturen und Resilienz gegenüber PAH-Progression und -Penetranz identifizieren und einen ersten Schritt in Richtung einer personalisierten Pflege und Überwachung bieten, die auf biologischen Daten basieren.