Risico en veerkracht bij pulmonale arteriële hypertensie en genetisch gevoelige individuen (RARE-PAH)

Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) is een weesziekte met een late diagnose en een duidelijk verhoogde mortaliteit door rechterhartfalen. Ondanks bijna een dozijn door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen voor PAH, is de mediane overleving slechts zeven jaar. Alle goedgekeurde therapieën richten zich op een van de drie vaatverwijdende routes, en geen enkele is ziektemodificerend. Deze studie heeft twee doelstellingen: 1) Begrijpen van dynamische en statische relaties tussen moleculaire markers en PAK-progressie en veerkracht; 2) Identificeer moleculaire kenmerken van PAK-risico en veerkracht bij personen met een PAK-veroorzakende mutatie. Het is niet bekend waarom sommige risicopersonen PAH ontwikkelen en andere niet. BMPR2-mutaties zijn aanwezig bij ongeveer 30% van de patiënten met PAH, maar de klinische penetrantie is slechts 20%. Onaangetaste BMPR2-mutatiedragers (UMC's) vormen een unieke en onderbelichte populatie die mogelijk ook aanwijzingen kan geven voor het ziektetraject bij patiënten met klinische PAH. Longitudinale natuurhistorische studies met moleculaire profilering in PAH ontbreken. De meeste moleculaire profileringsstudies in PAH zijn cross-sectioneel, wat het begrip beperkt van hoe ziekteprogressie en ziektemarkers zich in de loop van de tijd verhouden. De onderzoekers stellen een strategie voor van dichte klinische en moleculaire fenotypering op meerdere tijdstippen om inferentiële beperkingen van cross-sectionele studies te overwinnen. Deze applicatie zal gebruikmaken van de klinische en onderzoeksinfrastructuur die de afgelopen 35 jaar bij Vanderbilt is opgebouwd in onze studie van PAH-patiënten. De onderzoekers delen een uitgebreid gepubliceerd verslag van het werven van patiënten met deze zeldzame ziekte en aanverwante UMC's. De onderzoekers veronderstellen dat een alomvattend begrip van risico's en veerkracht in de loop van de tijd bij patiënten en genetisch gevoelige individuen inzicht zal verschaffen in de ernst van de ziekte en nieuwe therapeutische doelen zal identificeren bij patiënten met PAH. Doel 1 identificeert statische en dynamische moleculaire kenmerken van ziekteprogressie en veerkracht. 1a: voer seriële klinische, proteomische en genexpressieprofilering uit in HPAH, IPAH en gezonde controles 3 keer gedurende 4 jaar. Bio-informatica en netwerkgeneeskunde-analyses zullen eiwitten en RNA's identificeren die verband houden met veranderingen in klinische uitkomsten, functionele capaciteit en RV-functie in het oudercohort en twee externe validatiecohorten.1b: Test of het toevoegen van moleculaire risico-/veerkrachtmarkers de prestaties van een veelgebruikte PAK-risicovoorspellingstool (REVEAL 2.0 Risk Score) zal verbeteren. Doel 2 identificeert de klinische en moleculaire factoren die veerkracht en gevoeligheid voor PAH bevorderen in een longitudinaal cohort van UMC's. UMC's zullen seriële klinische en moleculaire fenotypering ondergaan zoals in doel 1. Eiwitten/genen die PAK spiegelen, zijn "risicofactoren" en degenen die een gezonde populatie weerspiegelen, zijn "veerkrachtfactoren". Verklarende modellen zullen worden ontwikkeld en getest in validatiecohorten. De onderzoekers zullen UMC-kenmerken voor risico en veerkracht testen op associaties met klinische uitkomsten bij PAH-patiënten en risicovoorspellingsprestaties. Deze studies zullen kenmerken van risico en veerkracht voor PAH-progressie en -penetratie identificeren, wat een eerste stap biedt in de richting van gepersonaliseerde zorg en bewaking op basis van biologische gegevens.