Rischio e resilienza nell'ipertensione arteriosa polmonare e negli individui geneticamente predisposti (RARE-PAH)

L'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) è una malattia orfana con una diagnosi ritardata e una mortalità notevolmente elevata per insufficienza cardiaca destra. Nonostante quasi una dozzina di farmaci approvati dalla FDA per la PAH, la sopravvivenza mediana è di soli sette anni. Tutte le terapie approvate prendono di mira uno dei tre percorsi vasodilatatori e nessuno modifica la malattia. Questo studio ha due obiettivi: 1) Comprendere le relazioni dinamiche e statiche tra marcatori molecolari e progressione e resilienza della PAH; 2) Identificare le caratteristiche molecolari del rischio di PAH e della resilienza negli individui portatori di una mutazione che causa PAH. Non è noto perché alcuni soggetti a rischio sviluppino la PAH e altri no. Le mutazioni BMPR2 sono presenti in circa il 30% dei pazienti con PAH, ma la penetranza clinica è solo del 20%. I portatori di mutazione BMPR2 non affetti (UMC) sono una popolazione unica e poco studiata che può anche fornire indizi sulla traiettoria della malattia nei pazienti con PAH clinica. Mancano studi di storia naturale longitudinali con profili molecolari nella PAH. La maggior parte degli studi di profilazione molecolare nella PAH sono trasversali, il che limita la comprensione di come la progressione della malattia e i marcatori della malattia si correlano nel tempo. Gli investigatori propongono una strategia di densa fenotipizzazione clinica e molecolare in più punti temporali per superare i limiti inferenziali degli studi trasversali. Questa applicazione sfrutterà l'infrastruttura clinica e di ricerca costruita presso Vanderbilt negli ultimi 35 anni nel nostro studio sui pazienti affetti da PAH. Gli investigatori condividono un ampio record pubblicato di reclutamento di pazienti con questa malattia rara e relativi UMC. Gli investigatori ipotizzano che una comprensione completa del rischio e della resilienza nel tempo nei pazienti e negli individui geneticamente suscettibili fornirà informazioni sulla gravità della malattia e identificherà nuovi bersagli terapeutici nei pazienti con PAH. L'obiettivo 1 identificherà le caratteristiche molecolari statiche e dinamiche della progressione e della resilienza della malattia. 1a: eseguire profili clinici, proteomici e di espressione genica seriali in HPAH, IPAH e controlli sani 3 volte in 4 anni. Le analisi bioinformatiche e di medicina di rete identificheranno le proteine ​​e gli RNA associati ai cambiamenti negli esiti clinici, nella capacità funzionale e nella funzione RV nella coorte dei genitori e in due coorti di convalida esterna.1b: Verificare se l'aggiunta di marcatori molecolari di rischio/resilienza migliorerà le prestazioni di uno strumento di previsione del rischio PAH ampiamente utilizzato (REVEAL 2.0 Risk Score). L'obiettivo 2 identificherà i fattori clinici e molecolari che promuovono la resilienza e la suscettibilità alla PAH in una coorte longitudinale di UMC. Gli UMC saranno sottoposti a fenotipizzazione clinica e molecolare seriale come nell'obiettivo 1. Le proteine/geni che rispecchiano la PAH sono "fattori di rischio" e quelli che rispecchiano una popolazione sana sono "fattori di resilienza". I modelli esplicativi saranno sviluppati e testati in gruppi di validazione. Gli investigatori testeranno le caratteristiche di rischio e resilienza dell'UMC per le associazioni con gli esiti clinici nei pazienti affetti da PAH e le prestazioni di previsione del rischio. Questi studi identificheranno le firme del rischio e della resilienza alla progressione e alla penetranza della PAH, offrendo un primo passo verso la personalizzazione dell'assistenza e della sorveglianza guidate dai dati biologici.