Risiko og motstandskraft ved pulmonal arteriell hypertensjon og genetisk følsomme individer (RARE-PAH)

Pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) er en foreldreløs sykdom med forsinket diagnose og markant forhøyet dødelighet fra høyre hjertesvikt. Til tross for nesten et dusin FDA-godkjente legemidler for PAH, er median overlevelse bare syv år. Alle godkjente terapier retter seg mot en av tre vasodilatatoriske veier, og ingen er sykdomsmodifiserende. Denne studien har to mål: 1) Forstå dynamiske og statiske sammenhenger mellom molekylære markører og PAH-progresjon og resiliens; 2) Identifiser molekylære trekk ved PAH-risiko og motstandskraft hos individer som har en PAH-fremkallende mutasjon. Det er ukjent hvorfor noen i risikogruppen utvikler PAH og andre ikke. BMPR2-mutasjoner er tilstede hos omtrent 30 % av pasientene med PAH, men klinisk penetrans er bare 20 %. Upåvirkede BMPR2-mutasjonsbærere (UMC) er en unik og understudert populasjon som også kan gi ledetråder til sykdomsbanen hos pasienter med klinisk PAH. Longitudinelle naturhistoriske studier med molekylær profilering i PAH mangler. De fleste molekylære profileringsstudier i PAH er tverrsnitt, noe som begrenser forståelsen av hvordan sykdomsprogresjon og sykdomsmarkører henger sammen over tid. Etterforskerne foreslår en strategi for tett klinisk og molekylær fenotyping på flere tidspunkter for å overvinne konklusjonsbegrensninger ved tverrsnittsstudier. Denne applikasjonen vil utnytte den kliniske og forskningsinfrastrukturen bygget ved Vanderbilt de siste 35 årene i vår studie av PAH-pasienter. Etterforskerne deler en omfattende publisert oversikt over rekruttering av pasienter med denne sjeldne sykdommen og relaterte UMC-er. Etterforskerne antar at en omfattende forståelse av risiko og motstandskraft over tid hos pasienter og genetisk følsomme individer vil gi innsikt i sykdommens alvorlighetsgrad og identifisere nye terapeutiske mål hos pasienter med PAH. Mål 1 vil identifisere statiske og dynamiske molekylære trekk ved sykdomsprogresjon og resiliens. 1a: Utfør seriell klinisk, proteomisk og genekspresjonsprofilering i HPAH, IPAH og friske kontroller 3 ganger over 4 år. Bioinformatiske og nettverksmedisinske analyser vil identifisere proteiner og RNA-er assosiert med endringer i kliniske utfall, funksjonell kapasitet og RV-funksjon i foreldrekohorten og to eksterne valideringskohorter.1b: Test om å legge til molekylær risiko/resiliensmarkører vil forbedre ytelsen til et mye brukt PAH-risikoprediksjonsverktøy (REVEAL 2.0 Risk Score). Mål 2 vil identifisere de kliniske og molekylære faktorene som fremmer resiliens og mottakelighet for PAH i en longitudinell kohort av UMC-er. UMC-er vil gjennomgå seriell klinisk og molekylær fenotyping som i mål 1. Proteiner/gener som speiler PAH er "risikofaktorer" og de som speiler en frisk populasjon er "resiliensfaktorer". Forklaringsmodeller vil bli utviklet og testet i valideringskohorter. Etterforskerne vil teste UMC-risiko- og motstandsdyktighet for assosiasjoner til kliniske utfall hos PAH-pasienter og risikoprediksjon. Disse studiene vil identifisere signaturer på risiko og motstandskraft mot PAH-progresjon og penetrans, og tilbyr et første skritt mot å tilpasse omsorg og overvåking veiledet av biologiske data.