Riziko a odolnost u plicní arteriální hypertenze a geneticky náchylných jedinců (RARE-PAH)

Plicní arteriální hypertenze (PAH) je vzácné onemocnění s opožděnou diagnózou a výrazně zvýšenou mortalitou na pravostranné srdeční selhání. Navzdory téměř tuctu léků na PAH schválených FDA je medián přežití pouze sedm let. Všechny schválené terapie se zaměřují na jednu ze tří vazodilatačních drah a žádná nemodifikuje onemocnění. Tato studie má dva cíle: 1) Pochopit dynamické a statické vztahy mezi molekulárními markery a progresí a odolností PAH; 2) Identifikujte molekulární rysy rizika a odolnosti PAH u jedinců s mutací způsobující PAH. Není známo, proč se u některých rizikových jedinců PAH vyvine a u jiných nikoli. Mutace BMPR2 jsou přítomny asi u 30 % pacientů s PAH, ale klinická penetrance je pouze 20 %. Neovlivnění přenašeči mutace BMPR2 (UMC) jsou jedinečnou a nedostatečně prostudovanou populací, která může také poskytnout vodítko k trajektorii onemocnění u pacientů s klinickou PAH. Chybí longitudinální přírodovědné studie s molekulárním profilováním u PAH. Většina studií molekulárního profilování u PAH je průřezových, což omezuje pochopení toho, jak souvisí progrese onemocnění a markery onemocnění v čase. Vyšetřovatelé navrhují strategii hustého klinického a molekulárního fenotypování ve více časových bodech k překonání inferenčních omezení průřezových studií. Tato aplikace využije klinickou a výzkumnou infrastrukturu vybudovanou ve Vanderbiltu za posledních 35 let v naší studii pacientů s PAH. Vyšetřovatelé sdílejí rozsáhlý publikovaný záznam o náboru pacientů s tímto vzácným onemocněním a souvisejícími UMC. Vyšetřovatelé předpokládají, že komplexní porozumění rizikům a odolnosti v průběhu času u pacientů a geneticky náchylných jedinců poskytne pohled na závažnost onemocnění a určí nové terapeutické cíle u pacientů s PAH. Cíl 1 bude identifikovat statické a dynamické molekulární rysy progrese onemocnění a odolnosti. 1a: Proveďte sériové klinické, proteomické a profilování genové exprese u HPAH, IPAH a zdravých kontrol 3krát za 4 roky. Bioinformatické analýzy a analýzy síťové medicíny identifikují proteiny a RNA spojené se změnami klinických výsledků, funkční kapacity a funkce RV v rodičovské kohortě a dvou externích validačních kohortách.1b: Otestujte, zda přidání markerů molekulárního rizika/odolnosti zlepší výkon široce používaného nástroje pro predikci rizika PAH (REVEAL 2.0 Risk Score). Cíl 2 bude identifikovat klinické a molekulární faktory, které podporují odolnost a náchylnost k PAH v longitudinální kohortě UMC. UMC podstoupí sériové klinické a molekulární fenotypování jako v cíli 1. Proteiny/geny, které odrážejí PAH, jsou „rizikové faktory“ a ty, které odrážejí zdravou populaci, jsou „faktory odolnosti“. Vysvětlující modely budou vyvinuty a testovány ve validačních kohortách. Vyšetřovatelé budou testovat vlastnosti rizika a odolnosti UMC na souvislosti s klinickými výsledky u pacientů s PAH a výkonem predikce rizika. Tyto studie identifikují známky rizika a odolnosti vůči progresi a penetraci PAH, čímž nabídnou první krok k personalizaci péče a sledování na základě biologických dat.