폐동맥 고혈압 및 유전적으로 취약한 개인의 위험 및 회복력 (RARE-PAH)

폐동맥고혈압(PAH)은 진단이 지연되고 우심부전으로 인한 사망률이 현저하게 높은 고아 질환입니다. 약 12가지의 FDA 승인 PAH 약물에도 불구하고 평균 생존 기간은 7년에 불과합니다. 승인된 모든 치료법은 세 가지 혈관 확장 경로 중 하나를 표적으로 하며 질병을 수정하는 치료법은 없습니다. 이 연구에는 두 가지 목표가 있습니다. 1) 분자 마커와 PAH 진행 및 탄력성 간의 동적 및 정적 관계를 이해합니다. 2) PAH 유발 돌연변이가 있는 개인의 PAH 위험 및 탄력성의 분자적 특징을 식별합니다. 위험에 처한 일부 개인은 PAH를 개발하고 다른 개인은 그렇지 않은 이유는 알려져 있지 않습니다. BMPR2 돌연변이는 PAH 환자의 약 30%에서 존재하지만 임상 침투율은 20%에 불과합니다. 영향을 받지 않은 BMPR2 돌연변이 운반체(UMC)는 임상 PAH 환자의 질병 궤적에 대한 단서를 제공할 수 있는 독특하고 연구되지 않은 집단입니다. PAH에서 분자 프로파일링을 사용한 종단적 자연사 연구가 부족합니다. PAH에 대한 대부분의 분자 프로파일링 연구는 시간이 지남에 따라 질병 진행과 질병 마커가 어떻게 관련되는지에 대한 이해를 제한하는 단면적입니다. 연구자들은 단면 연구의 추론적 한계를 극복하기 위해 여러 시점에서 조밀한 임상 및 분자 표현형 전략을 제안합니다. 이 애플리케이션은 지난 35년 동안 PAH 환자 연구에서 Vanderbilt에서 구축한 임상 및 연구 인프라를 활용합니다. 조사관은 이 희귀 질환 및 관련 UMC를 가진 환자 모집에 대한 광범위한 공개 기록을 공유합니다. 연구자들은 환자와 유전적으로 취약한 개인의 시간 경과에 따른 위험과 회복력에 대한 포괄적인 이해가 질병 중증도에 대한 통찰력을 제공하고 PAH 환자의 새로운 치료 목표를 식별할 것이라고 가정합니다. 목표 1은 질병 진행 및 회복력의 정적 및 동적 분자 특징을 식별할 것입니다. 1a: HPAH, IPAH 및 건강한 대조군에서 4년 동안 3회 연속 임상, 단백질체 및 유전자 발현 프로파일링을 수행합니다. 생물정보학 및 네트워크 의학 분석은 상위 코호트 및 2개의 외부 검증 코호트에서 임상 결과, 기능적 능력 및 RV 기능의 변화와 관련된 단백질 및 RNA를 식별합니다.1b: 분자 위험/회복력 마커를 추가하면 널리 사용되는 PAH 위험 예측 도구(REVEAL 2.0 위험 점수)의 성능이 향상되는지 여부를 테스트합니다. 목표 2는 UMC의 종단 코호트에서 PAH에 대한 회복력과 감수성을 촉진하는 임상적 및 분자적 요인을 식별할 것입니다. UMC는 목표 1에서와 같이 일련의 임상 및 분자 표현형을 거칠 것입니다. PAH를 반영하는 단백질/유전자는 "위험 요인"이고 건강한 인구를 반영하는 단백질/유전자는 "회복력 요인"입니다. 설명 모델은 검증 코호트에서 개발되고 테스트됩니다. 조사관은 PAH 환자의 임상 결과 및 위험 예측 성능과의 연관성에 대해 UMC 위험 및 탄력성 기능을 테스트할 것입니다. 이 연구는 PAH 진행 및 침투에 대한 위험 및 탄력성의 징후를 식별하여 생물학적 데이터에 따라 개인화 관리 및 감시를 향한 초기 단계를 제공합니다.