Risiko og modstandsdygtighed ved pulmonal arteriel hypertension og genetisk følsomme individer (RARE-PAH)

Pulmonal arteriel hypertension (PAH) er en forældreløs sygdom med en forsinket diagnose og markant forhøjet dødelighed som følge af højre hjertesvigt. På trods af næsten et dusin FDA-godkendte lægemidler til PAH, er median overlevelse kun syv år. Alle godkendte behandlinger er rettet mod en af ​​tre vasodilatatoriske veje, og ingen er sygdomsmodificerende. Denne undersøgelse har to formål: 1) Forstå dynamiske og statiske sammenhænge mellem molekylære markører og PAH progression og modstandsdygtighed; 2) Identificer molekylære træk ved PAH-risiko og modstandsdygtighed hos individer, der huser en PAH-fremkaldende mutation. Det er ukendt, hvorfor nogle i risikogruppen udvikler PAH, og andre ikke gør. BMPR2-mutationer er til stede hos omkring 30 % af patienter med PAH, men den kliniske penetrans er kun 20 %. Upåvirkede BMPR2-mutationsbærere (UMC'er) er en unik og understuderet population, der også kan give fingerpeg om sygdomsforløb hos patienter med klinisk PAH. Longitudinelle naturhistoriske undersøgelser med molekylær profilering i PAH mangler. De fleste molekylære profileringsstudier i PAH er tværsnit, hvilket begrænser forståelsen af, hvordan sygdomsprogression og sygdomsmarkører hænger sammen over tid. Efterforskerne foreslår en strategi med tæt klinisk og molekylær fænotypebestemmelse på flere tidspunkter for at overvinde slutningsmæssige begrænsninger af tværsnitsundersøgelser. Denne applikation vil udnytte den kliniske og forskningsmæssige infrastruktur bygget i Vanderbilt gennem de sidste 35 år i vores undersøgelse af PAH-patienter. Efterforskerne deler en omfattende publiceret registrering af rekruttering af patienter med denne sjældne sygdom og relaterede UMC'er. Efterforskerne antager, at en omfattende forståelse af risiko og modstandsdygtighed over tid hos patienter og genetisk følsomme individer vil give indsigt i sygdommens sværhedsgrad og identificere nye terapeutiske mål hos patienter med PAH. Mål 1 vil identificere statiske og dynamiske molekylære træk ved sygdomsprogression og resiliens. 1a: Udfør seriel klinisk, proteomisk og genekspressionsprofilering i HPAH, IPAH og raske kontroller 3 gange over 4 år. Bioinformatiske og netværksmedicinske analyser vil identificere proteiner og RNA'er forbundet med ændringer i kliniske resultater, funktionel kapacitet og RV-funktion i forældrekohorten og to eksterne valideringskohorter.1b: Test, om tilføjelse af molekylære risiko-/resiliensmarkører vil forbedre ydeevnen af ​​et udbredt PAH-risikoforudsigelsesværktøj (REVEAL 2.0 Risk Score). Mål 2 vil identificere de kliniske og molekylære faktorer, der fremmer resiliens og modtagelighed for PAH i en langsgående kohorte af UMC'er. UMC'er vil gennemgå seriel klinisk og molekylær fænotypning som i mål 1. Proteiner/gener, der afspejler PAH, er "risikofaktorer", og dem, der afspejler en sund befolkning, er "resiliensfaktorer". Forklaringsmodeller vil blive udviklet og testet i valideringskohorter. Efterforskerne vil teste UMC-risiko- og modstandsdygtighed for sammenhænge med kliniske resultater hos PAH-patienter og risikoforudsigelse. Disse undersøgelser vil identificere signaturer på risiko og modstandsdygtighed over for PAH-progression og penetrering, og tilbyder et indledende skridt mod personlig pleje og overvågning styret af biologiske data.