Riesgo y resiliencia en hipertensión arterial pulmonar e individuos genéticamente susceptibles (RARE-PAH)

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad huérfana con un diagnóstico tardío y una mortalidad marcadamente elevada por insuficiencia cardiaca derecha. A pesar de casi una docena de medicamentos aprobados por la FDA para la PAH, la mediana de supervivencia es de solo siete años. Todas las terapias aprobadas se dirigen a una de las tres vías vasodilatadoras y ninguna modifica la enfermedad. Este estudio tiene dos objetivos: 1) Comprender las relaciones dinámicas y estáticas entre los marcadores moleculares y la progresión y resiliencia de la HAP; 2) Identificar las características moleculares del riesgo de PAH y la resiliencia en individuos que albergan una mutación causante de PAH. Se desconoce por qué algunas personas en riesgo desarrollan PAH y otras no. Las mutaciones de BMPR2 están presentes en aproximadamente el 30 % de los pacientes con HAP, pero la penetración clínica es solo del 20 %. Los portadores de la mutación BMPR2 no afectados (UMC) son una población única y poco estudiada que también puede proporcionar pistas sobre la trayectoria de la enfermedad en pacientes con PAH clínica. Faltan estudios longitudinales de historia natural con perfiles moleculares en HAP. La mayoría de los estudios de perfiles moleculares en PAH son transversales, lo que limita la comprensión de cómo se relacionan la progresión de la enfermedad y los marcadores de la enfermedad a lo largo del tiempo. Los investigadores proponen una estrategia de fenotipado clínico y molecular denso en múltiples momentos para superar las limitaciones inferenciales de los estudios transversales. Esta aplicación aprovechará la infraestructura clínica y de investigación construida en Vanderbilt durante los últimos 35 años en nuestro estudio de pacientes con HAP. Los investigadores comparten un extenso registro publicado de reclutamiento de pacientes con esta enfermedad rara y UMC relacionados. Los investigadores plantean la hipótesis de que una comprensión integral del riesgo y la resiliencia a lo largo del tiempo en pacientes e individuos genéticamente susceptibles proporcionará información sobre la gravedad de la enfermedad e identificará nuevos objetivos terapéuticos en pacientes con PAH. El objetivo 1 identificará las características moleculares estáticas y dinámicas de la progresión de la enfermedad y la resiliencia. 1a: Realice perfiles clínicos, proteómicos y de expresión génica en serie en HPAH, IPAH y controles sanos 3 veces durante 4 años. Los análisis bioinformáticos y de medicina en red identificarán proteínas y ARN asociados con cambios en los resultados clínicos, la capacidad funcional y la función del VD en la cohorte principal y dos cohortes de validación externa.1b: Probar si la adición de marcadores moleculares de riesgo/resiliencia mejorará el rendimiento de una herramienta de predicción de riesgo de PAH ampliamente utilizada (puntuación de riesgo REVEAL 2.0). El objetivo 2 identificará los factores clínicos y moleculares que promueven la resiliencia y la susceptibilidad a la HAP en una cohorte longitudinal de UMC. Los UMC se someterán a fenotipado clínico y molecular en serie como en el Objetivo 1. Las proteínas/genes que reflejan PAH son "factores de riesgo" y los que reflejan una población sana son "factores de resiliencia". Los modelos explicativos se desarrollarán y probarán en cohortes de validación. Los investigadores probarán las características de resiliencia y riesgo de UMC para asociaciones con resultados clínicos en pacientes con PAH y el rendimiento de predicción de riesgo. Estos estudios identificarán firmas de riesgo y resistencia a la progresión y penetrancia de la PAH, ofreciendo un paso inicial hacia la personalización de la atención y la vigilancia guiada por datos biológicos.