Ryzyko i odporność w tętniczym nadciśnieniu płucnym i osobach podatnych genetycznie (RARE-PAH)

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP) jest chorobą sierocą o opóźnionym rozpoznaniu i znacznie podwyższonej śmiertelności z powodu prawokomorowej niewydolności serca. Pomimo prawie tuzina zatwierdzonych przez FDA leków na PAH, mediana przeżycia wynosi tylko siedem lat. Wszystkie zatwierdzone terapie ukierunkowane są na jeden z trzech szlaków rozszerzających naczynia krwionośne i żaden z nich nie modyfikuje przebiegu choroby. To badanie ma dwa cele: 1) Zrozumienie dynamicznych i statycznych zależności między markerami molekularnymi a progresją i odpornością WWA; 2) Zidentyfikuj molekularne cechy ryzyka PAH i odporności u osób z mutacją powodującą PAH. Nie wiadomo, dlaczego u niektórych osób z grupy ryzyka rozwija się PAH, a u innych nie. Mutacje BMPR2 są obecne u około 30% pacjentów z PAH, ale penetracja kliniczna wynosi tylko 20%. Nienaruszeni nosiciele mutacji BMPR2 (UMC) to wyjątkowa i niedostatecznie zbadana populacja, która może również dostarczyć wskazówek dotyczących trajektorii choroby u pacjentów z klinicznym PAH. Brakuje podłużnych badań historii naturalnej z profilowaniem molekularnym PAH. Większość badań profilowania molekularnego w PAH ma charakter przekrojowy, co ogranicza zrozumienie, w jaki sposób progresja choroby i markery choroby odnoszą się do siebie w czasie. Badacze proponują strategię gęstego fenotypowania klinicznego i molekularnego w wielu punktach czasowych, aby przezwyciężyć ograniczenia wnioskowania wynikające z badań przekrojowych. Ta aplikacja wykorzysta infrastrukturę kliniczną i badawczą zbudowaną w Vanderbilt w ciągu ostatnich 35 lat w naszym badaniu pacjentów z PAH. Badacze udostępniają obszerny opublikowany zapis rekrutacji pacjentów z tą rzadką chorobą i powiązanymi UMC. Badacze stawiają hipotezę, że wszechstronne zrozumienie ryzyka i odporności w czasie u pacjentów i osób podatnych genetycznie zapewni wgląd w ciężkość choroby i zidentyfikuje nowe cele terapeutyczne u pacjentów z PAH. Celem 1 będzie identyfikacja statycznych i dynamicznych cech molekularnych progresji choroby i odporności. 1a: Wykonaj seryjne profilowanie kliniczne, proteomiczne i ekspresji genów w HPAH, IPAH i zdrowych kontrolach 3 razy w ciągu 4 lat. Analizy bioinformatyczne i medycyny sieciowej pozwolą zidentyfikować białka i RNA związane ze zmianami w wynikach klinicznych, wydolności funkcjonalnej i funkcji RV w kohorcie macierzystej i dwóch zewnętrznych kohortach walidacyjnych.1b: Sprawdź, czy dodanie molekularnych markerów ryzyka/odporności poprawi wydajność szeroko stosowanego narzędzia do przewidywania ryzyka PAH (REVEAL 2.0 Risk Score). Celem 2 będzie zidentyfikowanie czynników klinicznych i molekularnych, które promują odporność i podatność na PAH w podłużnej kohorcie UMC. UMC zostaną poddane seryjnemu fenotypowaniu klinicznemu i molekularnemu, jak w Celu 1. Białka/geny odzwierciedlające WWA są „czynnikami ryzyka”, a te, które odzwierciedlają zdrową populację, są „czynnikami odporności”. Modele wyjaśniające zostaną opracowane i przetestowane w kohortach walidacyjnych. Badacze przetestują cechy ryzyka i odporności UMC pod kątem powiązań z wynikami klinicznymi u pacjentów z PAH i skutecznością przewidywania ryzyka. Badania te pozwolą zidentyfikować sygnatury ryzyka i odporności na progresję i penetrację PAH, oferując pierwszy krok w kierunku personalizacji opieki i nadzoru opartego na danych biologicznych.