Риск и устойчивость при легочной артериальной гипертензии и у генетически предрасположенных лиц (RARE-PAH)

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — орфанное заболевание с поздней диагностикой и выраженно повышенной смертностью от правожелудочковой недостаточности. Несмотря на почти дюжину одобренных FDA препаратов для лечения ЛАГ, медиана выживаемости составляет всего семь лет. Все одобренные методы лечения нацелены на один из трех сосудорасширяющих путей, и ни один из них не модифицирует заболевание. Это исследование преследует две цели: 1) понять динамические и статические взаимосвязи между молекулярными маркерами и прогрессированием и устойчивостью ЛАГ; 2) Определить молекулярные особенности риска и устойчивости к ЛАГ у лиц, несущих мутацию, вызывающую ЛАГ. Неизвестно, почему у одних лиц из группы риска развивается ЛАГ, а у других нет. Мутации BMPR2 присутствуют примерно у 30% пациентов с ЛАГ, но клиническая пенетрантность составляет только 20%. Непораженные носители мутации BMPR2 (UMC) представляют собой уникальную и малоизученную популяцию, которая также может дать представление о траектории заболевания у пациентов с клинической ЛАГ. Продольные исследования естественного течения с молекулярным профилированием ЛАГ отсутствуют. Большинство исследований молекулярного профилирования при ЛАГ являются поперечными, что ограничивает понимание того, как прогрессирование заболевания и маркеры заболевания соотносятся с течением времени. Исследователи предлагают стратегию плотного клинического и молекулярного фенотипирования в несколько моментов времени, чтобы преодолеть логические ограничения перекрестных исследований. Это приложение будет использовать клиническую и исследовательскую инфраструктуру, созданную в Вандербильте за последние 35 лет в нашем исследовании пациентов с ЛАГ. Исследователи делятся обширным опубликованным отчетом о наборе пациентов с этим редким заболеванием и связанными с ним UMC. Исследователи предполагают, что всестороннее понимание риска и устойчивости с течением времени у пациентов и генетически предрасположенных лиц позволит понять тяжесть заболевания и определить новые терапевтические цели у пациентов с ЛАГ. Цель 1 будет определять статические и динамические молекулярные особенности прогрессирования заболевания и устойчивости. 1a: Проведите серийное клиническое, протеомное профилирование и профилирование экспрессии генов у HPAH, IPAH и здоровых контролей 3 раза в течение 4 лет. Анализы биоинформатики и сетевой медицины выявят белки и РНК, связанные с изменениями клинических исходов, функциональной способности и функции ПЖ в родительской когорте и двух когортах внешней проверки.1b: Проверьте, улучшит ли добавление маркеров молекулярного риска/устойчивости эффективность широко используемого инструмента прогнозирования риска ЛАГ (оценка риска REVEAL 2.0). Задача 2 — определить клинические и молекулярные факторы, которые способствуют устойчивости и восприимчивости к ЛАГ в лонгитюдной когорте UMC. UMC будут подвергаться серийному клиническому и молекулярному фенотипированию, как и в цели 1. Белки / гены, которые отражают ЛАГ, являются «факторами риска», а те, которые отражают здоровую популяцию, являются «факторами устойчивости». Объяснительные модели будут разработаны и протестированы в когортах проверки. Исследователи будут тестировать функции риска и устойчивости UMC на предмет их связи с клиническими исходами у пациентов с ЛАГ и эффективностью прогнозирования риска. Эти исследования выявят признаки риска и устойчивости к прогрессированию и пенетрантности ЛАГ, предложив первый шаг к персонализации ухода и наблюдения на основе биологических данных.