Risk och motståndskraft vid pulmonell arteriell hypertoni och genetiskt känsliga individer (RARE-PAH)

Pulmonell arteriell hypertension (PAH) är en föräldralös sjukdom med fördröjd diagnos och markant förhöjd dödlighet i höger hjärtsvikt. Trots nästan ett dussin FDA-godkända läkemedel för PAH är medianöverlevnaden endast sju år. Alla godkända terapier är inriktade på en av tre vasodilaterande vägar, och ingen är sjukdomsmodifierande. Denna studie har två mål: 1) Förstå dynamiska och statiska samband mellan molekylära markörer och PAH-progression och resiliens; 2) Identifiera molekylära egenskaper hos PAH-risk och motståndskraft hos individer som har en PAH-orsakande mutation. Det är okänt varför vissa i riskzonen utvecklar PAH och andra inte. BMPR2-mutationer finns hos cirka 30 % av patienterna med PAH, men den kliniska penetransen är endast 20 %. Opåverkade BMPR2-mutationsbärare (UMC) är en unik och understuderad population som också kan ge ledtrådar till sjukdomsförlopp hos patienter med klinisk PAH. Longitudinella naturhistoriska studier med molekylär profilering i PAH saknas. De flesta molekylära profileringsstudier i PAH är tvärsnittsstudier vilket begränsar förståelsen av hur sjukdomsprogression och sjukdomsmarkörer relaterar över tid. Utredarna föreslår en strategi för tät klinisk och molekylär fenotypning vid flera tidpunkter för att övervinna inferentiella begränsningar av tvärsnittsstudier. Denna applikation kommer att utnyttja den kliniska och forskningsinfrastruktur som byggts vid Vanderbilt under de senaste 35 åren i vår studie av PAH-patienter. Utredarna delar ett omfattande publicerat register över rekrytering av patienter med denna sällsynta sjukdom och relaterade UMC. Utredarna antar att en omfattande förståelse av risk och motståndskraft över tid hos patienter och genetiskt känsliga individer kommer att ge insikt i sjukdomens svårighetsgrad och identifiera nya terapeutiska mål hos patienter med PAH. Mål 1 kommer att identifiera statiska och dynamiska molekylära egenskaper hos sjukdomsprogression och resiliens. 1a: Utför seriell klinisk, proteomisk och genuttrycksprofilering i HPAH, IPAH och friska kontroller 3 gånger under 4 år. Bioinformatiska och nätverksmedicinska analyser kommer att identifiera proteiner och RNA associerade med förändringar i kliniska resultat, funktionell kapacitet och RV-funktion i förälderkohorten och två externa valideringskohorter.1b: Testa om att lägga till molekylära risk-/resiliensmarkörer kommer att förbättra prestandan för ett allmänt använt PAH-riskverktyg (REVEAL 2.0 Risk Score). Mål 2 kommer att identifiera de kliniska och molekylära faktorerna som främjar resiliens och mottaglighet för PAH i en longitudinell kohort av UMC:er. UMC:er kommer att genomgå seriell klinisk och molekylär fenotypning som i mål 1. Proteiner/gener som speglar PAH är "riskfaktorer" och de som speglar en frisk befolkning är "resiliensfaktorer". Förklaringsmodeller kommer att utvecklas och testas i valideringskohorter. Utredarna kommer att testa UMC-risk- och resiliensegenskaper för samband med kliniska resultat hos PAH-patienter och prestanda för riskprediktion. Dessa studier kommer att identifiera signaturer på risk och motståndskraft mot PAH-progression och penetrering, vilket erbjuder ett första steg mot personlig vård och övervakning vägledd av biologiska data.