脳虚血再灌流障害におけるDKK2タンパク質の臨床的意義

虚血性脳卒中は、脳内の血管の狭窄または閉塞によって引き起こされる脳組織の虚血性および低酸素性壊死を指し、すべての脳卒中の約 80% を占めます。 罹患率、死亡率、障害、および再発率が高いことが特徴です。 再灌流は、現在、薬理学的血栓溶解および機械的塞栓術を含む、虚血性脳卒中の急性期の最も効果的な治療法です。 血行再建術の成功は脳虚血の領域を再灌流させることができますが、脳組織への血液供給を回復させながら急性の脳血管損傷を引き起こす可能性があり、血液脳関門 (BBB) の破壊、脳浮腫および出血性変化のリスクの増加、および炎症の増加につながります。神経組織であり、脳組織にさらに損傷を与える可能性があります。 したがって、虚血再灌流による内皮損傷の標的化された減少は、その後の損傷からニューロンを効果的に保護し、それによって脳卒中後の神経学的障害を最小限に抑え、血行再建療法の利点を最大化します。

Wnt シグナル伝達経路は、脳血管および神経細胞機能の維持における主要な調節経路として、世界中のいくつかの研究グループによって特定されています。 DKK (Dickkopf-related protein) ファミリーのタンパク質は、古典的な Wnt シグナル伝達経路阻害剤の最も代表的なグループです。 DKK タンパク質は Wnt 共受容体 LRP5/6 に競合的に結合し、それによって Wnt タンパク質の活性を阻害し、Wnt/β-カテニン シグナル伝達経路に阻害効果を発揮します。 最初に、DKK2血清レベルは、大血管閉塞性急性脳卒中の20人の患者で4.5時間の再開通療法後に大幅に増加し、24時間後に減少することがわかりました。 DKK2 レベルの増加は、予後不良と強く関連していました。 これは動物モデルでも裏付けられ、虚血性脳組織および末梢血における DKK2 発現レベルは、マウスの脳虚血再灌流の開始から 6 ～ 12 時間以内に有意に上昇し、急速にアップレギュレートされました。 In vitro 細胞アッセイでは、DKK2 タンパク質が Wnt/β-カテニン シグナル伝達経路の活性を有意に阻害することが示されました。 我々はさらに、DKK2タンパク質を発現するアデノウイルスの静脈内投与によるマウスの血液中のDKK2タンパク質レベルのアップレギュレーションが、脳卒中マウスの脳梗塞および神経学的障害を有意に増加させることを示した. 脳組織における DKK2 タンパク質の発現増加は、虚血/再灌流後の Wnt/β-カテニン シグナル伝達経路活性のダウンレギュレーションの主な理由であり、血液脳関門の損傷、神経細胞死、および神経炎症につながり、最終的に脳を促進します。組織損傷および神経学的機能不全。 これは薬物療法の新しい標的であり、科学的意義と臨床応用の可能性が非常に高いものです。

この臨床試験は、南方医科大学の東莞病院と南方医科大学の南方病院で実施されています。 機械的血栓除去療法を受け、血管再生に成功した大血管閉塞を伴う急性虚血性脳卒中患者が含まれ、90日間追跡され、登録された患者の予後との相関を調べるためにDKK2タンパク質の血清レベルがテストされます。 静脈血サンプルは、登録された患者の血管再生治療の前、24時間、48時間、および72時間後に収集されます。 血行再建術の前、0 時間、24 時間、48 時間、72 時間後に静脈血サンプルを採取して血清 KKD2 レベルをテストし、頭蓋 CT 検査を血行再建術の前、24 時間、72 時間後に実施して発生を検出します。出血の変化、脳浮腫の重症度、および血管再生治療後の正中線シフトの。 血液脳関門損傷関連指標 (MMP-9、ICAM-1) および炎症関連指標 (IL-6、IL-1β、TNF-α、IL-10) は、DKK2 テストの各時点で測定されます。 NIHSS スコアは、血管再生治療の前、0 時間 (血管再生治療の直後)、24 時間、48 時間、72 時間、および 7 日後に評価されます。 mRSスコアは、血清DKK2レベルと大血管閉塞との関係を明らかにするために、発症後30日および90日に追跡されます。 DKK2レベルを測定することにより、脳卒中患者から血液サンプルを収集し、臨床フォローアップ、および神経学的スコアリングを行うことにより、BBB漏出、脳浮腫、出血性変化などの有害な臨床転帰を引き起こすDKK2のメカニズムを実際の臨床レベルで調査することを目指していますおよび定量的評価のための脳画像パラメータ。