Klinisk betydelse av DKK2-protein vid cerebral ischemi-reperfusionsskada

Ischemisk stroke hänvisar till ischemisk och hypoxisk nekros av hjärnvävnad orsakad av förträngning eller ocklusion av blodkärlen i hjärnan och står för cirka 80 % av alla stroke. Det kännetecknas av hög morbiditet, dödlighet, funktionshinder och återfall. Reperfusion är för närvarande den mest effektiva behandlingen för den akuta fasen av ischemisk stroke, inklusive farmakologisk trombolys och mekanisk embolisering. Även om framgångsrik revaskularisering kan försvaga områden med cerebral ischemi, kan den orsaka akut cerebrovaskulär skada samtidigt som den återställer blodtillförseln till hjärnvävnaden, vilket leder till störningar av blod-hjärnbarriären (BBB), ökad risk för cerebralt ödem och hemorragisk transformation och ökad inflammation i neural vävnad, vilket ytterligare kan skada hjärnvävnaden. Riktad minskning av endotelskada från ischemi-reperfusion kommer därför effektivt att skydda neuroner från efterföljande skada, och därigenom minimera neurologisk försämring efter stroke och maximera nyttan av revaskulariseringsterapi.

Wnt-signalvägen har identifierats av flera forskargrupper över hela världen som en viktig regulatorisk väg i upprätthållandet av cerebrovaskulära och neurala cellfunktioner. DKK (Dickkopf-relaterat protein) familjen av proteiner är den mest representativa gruppen av klassiska Wnt-signalvägshämmare. DKK-proteiner binder konkurrenskraftigt till Wnt-co-receptorn LRP5/6, och hämmar därigenom aktiviteten av Wnt-proteiner och utövar deras hämmande effekter på Wnt/β-catenin-signalvägen. Vi fann initialt att DKK2-serumnivåerna ökade signifikant efter 4,5 timmars rekanaliseringsterapi hos 20 patienter med storkärlsocklusiv akut stroke och minskade efter 24 timmar. Ökade DKK2-nivåer var starkt förknippade med en ogynnsam prognos. Detta bekräftades också i djurmodeller, DKK2-expressionsnivåer i ischemisk hjärnvävnad och perifert blod var både signifikant förhöjda och snabbt uppreglerade inom 6-12 timmar efter början av cerebral ischemi-reperfusion hos möss. In vitro cellulära analyser visade att DKK2-protein signifikant hämmade aktiviteten hos Wnt/β-catenin-signalvägen. Vi ytterligare studie visade att uppreglering av DKK2-proteinnivåer i blodet hos möss genom intravenös administrering av adenovirus som uttrycker DKK2-protein signifikant ökade hjärninfarkt och neurologisk försämring hos möss med stroke. Det ökade uttrycket av DKK2-protein i hjärnvävnad är huvudorsaken till nedregleringen av Wnt/β-catenin signalvägsaktivitet efter ischemi/reperfusion, vilket leder till skador på blod-hjärnbarriären, neuronal celldöd och neuroinflammation, och i slutändan främjar hjärnan vävnadsskada och neurologisk dysfunktion. Det är ett nytt mål för läkemedelsbehandling och har stor vetenskaplig betydelse och kliniska tillämpningsmöjligheter.

Denna kliniska studie genomförs vid Dongguan Hospital vid Southern Medical University och Nanfang Hospital vid Southern Medical University. Patienter med akut ischemisk stroke med ocklusion av stora kärl som fått mekanisk trombektomibehandling och som framgångsrikt revaskulariserats kommer att inkluderas och följas upp under 90 dagar, tillsammans med testning av serumnivåer av DKK2-protein för att utforska dess korrelation med prognosen för inskrivna patienter. Venösa blodprover kommer att samlas in före och 24 timmar, 48 timmar och 72 timmar efter revaskulariseringsbehandling hos inskrivna patienter. Venösa blodprover kommer att tas före och 0 timmar, 24 timmar, 48 timmar och 72 timmar efter revaskulariseringsbehandling för att testa serum KKD2-nivån, och kranial CT-undersökning kommer att utföras före, 24 timmar och 72 timmar efter revaskulariseringsbehandling för att upptäcka förekomsten av transformationen av blödning, svårighetsgraden av hjärnödem och mittlinjeförskjutning efter revaskulariseringsbehandling. Blod-hjärnbarriärskadarelaterade indikatorer (MMP-9, ICAM-1) och inflammationsrelaterade indikatorer (IL-6, IL-1β, TNF-α, IL-10) kommer att mätas vid varje tidpunkt för DKK2-testning. NIHSS-poäng kommer att utvärderas före, 0 timmar (direkt efter revaskulariseringsbehandling), 24 timmar, 48 timmar, 72 timmar och 7 dagar efter revaskulariseringsbehandling. MRS-poängen kommer att följas upp 30 dagar och 90 dagar efter debuten för att klargöra sambandet mellan serum DKK2-nivåer och ocklusion av stora kärl. Vi strävar efter att undersöka mekanismen för DKK2 som orsakar negativa kliniska resultat som BBB-läckage, cerebralt ödem och hemorragisk transformation på verklig klinisk nivå genom att samla in blodprover, klinisk uppföljning och neurologiska poäng från strokepatienter genom att mäta DKK2-nivåer och hjärnavbildningsparametrar för kvantitativ bedömning.