Importancia clínica de la proteína DKK2 en la lesión cerebral por isquemia-reperfusión

El accidente cerebrovascular isquémico se refiere a la necrosis isquémica e hipóxica del tejido cerebral causada por el estrechamiento o la oclusión de los vasos sanguíneos del cerebro y representa aproximadamente el 80 % de todos los accidentes cerebrovasculares. Se caracteriza por una alta morbilidad, mortalidad, discapacidad y tasas de recurrencia. La reperfusión es actualmente el tratamiento más efectivo para la fase aguda del ictus isquémico, incluyendo la trombólisis farmacológica y la embolización mecánica. Aunque la revascularización exitosa puede reperfundir áreas de isquemia cerebral, puede causar daño cerebrovascular agudo mientras se restablece el suministro de sangre al tejido cerebral, lo que conduce a la interrupción de la barrera hematoencefálica (BBB), mayor riesgo de edema cerebral y transformación hemorrágica, y mayor inflamación de tejido neural, que puede dañar aún más el tejido cerebral. La reducción dirigida del daño endotelial por isquemia-reperfusión, por lo tanto, protegerá eficazmente a las neuronas del daño posterior, minimizando así el deterioro neurológico después del accidente cerebrovascular y maximizando el beneficio de la terapia de revascularización.

La vía de señalización Wnt ha sido identificada por varios grupos de investigación en todo el mundo como una vía reguladora clave en el mantenimiento de la función de las células cerebrovasculares y neurales. La familia de proteínas DKK (Dickkopf-related protein) es el grupo más representativo de los inhibidores clásicos de la vía de señalización de Wnt. Las proteínas DKK se unen competitivamente al co-receptor LRP5/6 de Wnt, lo que inhibe la actividad de las proteínas Wnt y ejerce sus efectos inhibidores sobre la vía de señalización de Wnt/β-catenina. Inicialmente, encontramos que los niveles séricos de DKK2 aumentaron significativamente después de 4,5 h de terapia de recanalización en 20 pacientes con accidente cerebrovascular agudo oclusivo de grandes vasos, y disminuyeron después de 24 h. Los niveles elevados de DKK2 se asociaron fuertemente con un pronóstico desfavorable. Esto también se corroboró en modelos animales, los niveles de expresión de DKK2 en el tejido cerebral isquémico y la sangre periférica se elevaron significativamente y aumentaron rápidamente dentro de las 6-12 h del inicio de la isquemia-reperfusión cerebral en ratones. Los ensayos celulares in vitro mostraron que la proteína DKK2 inhibía significativamente la actividad de la vía de señalización de Wnt/β-catenina. Nuestro estudio adicional mostró que la regulación positiva de los niveles de proteína DKK2 en la sangre de ratones mediante la administración intravenosa de adenovirus que expresa la proteína DKK2 aumentó significativamente el infarto cerebral y el deterioro neurológico en ratones con accidente cerebrovascular. El aumento de la expresión de la proteína DKK2 en el tejido cerebral es la razón principal de la regulación a la baja de la actividad de la vía de señalización de Wnt/β-catenina después de la isquemia/reperfusión, lo que conduce al daño de la barrera hematoencefálica, la muerte de las células neuronales y la neuroinflamación y, en última instancia, promueve el cerebro. daño tisular y disfunción neurológica. Es un nuevo objetivo para la terapia con medicamentos y tiene una gran importancia científica y perspectivas de aplicación clínica.

Este estudio clínico se lleva a cabo en el Hospital Dongguan de la Universidad Médica del Sur y el Hospital Nanfang de la Universidad Médica del Sur. Los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo con oclusión de vasos grandes que recibieron terapia de trombectomía mecánica y se revascularizaron con éxito se incluirán y se seguirán durante 90 días, junto con la prueba de los niveles séricos de proteína DKK2 para explorar su correlación con el pronóstico de los pacientes inscritos. Las muestras de sangre venosa se recolectarán antes y 24 h, 48 h y 72 h después del tratamiento de revascularización en los pacientes incluidos. Se recolectarán muestras de sangre venosa antes y 0 h, 24 h, 48 h y 72 h después del tratamiento de revascularización para evaluar el nivel sérico de KKD2, y se realizará un examen de TC craneal antes, 24 h y 72 h después del tratamiento de revascularización para detectar la ocurrencia de la transformación de la hemorragia, la gravedad del edema cerebral y el desplazamiento de la línea media después del tratamiento de revascularización. Los indicadores relacionados con la lesión de la barrera hematoencefálica (MMP-9, ICAM-1) y los indicadores relacionados con la inflamación (IL-6, IL-1β, TNF-α, IL-10) se medirán en cada momento de la prueba DKK2. Las puntuaciones NIHSS se evaluarán antes, 0 h (inmediatamente después del tratamiento de revascularización), 24 h, 48 h, 72 h y 7 días después del tratamiento de revascularización. Se hará un seguimiento de las puntuaciones de mRS a los 30 y 90 días después del inicio para aclarar la relación entre los niveles séricos de DKK2 y la oclusión de grandes vasos. Nuestro objetivo es investigar el mecanismo de DKK2 que causa resultados clínicos adversos, como fuga de BBB, edema cerebral y transformación hemorrágica a un nivel clínico real mediante la recolección de muestras de sangre, el seguimiento clínico y la puntuación neurológica de pacientes con accidente cerebrovascular midiendo los niveles de DKK2. y parámetros de imágenes cerebrales para la evaluación cuantitativa.