Klinische betekenis van DKK2-eiwit bij cerebrale ischemie-reperfusieschade

Ischemische beroerte verwijst naar ischemische en hypoxische necrose van hersenweefsel veroorzaakt door vernauwing of occlusie van de bloedvaten in de hersenen en is verantwoordelijk voor ongeveer 80% van alle beroertes. Het wordt gekenmerkt door hoge morbiditeit, mortaliteit, invaliditeit en recidiefpercentages. Reperfusie is momenteel de meest effectieve behandeling voor de acute fase van ischemische beroerte, inclusief farmacologische trombolyse en mechanische embolisatie. Hoewel succesvolle revascularisatie gebieden met cerebrale ischemie opnieuw kan doordringen, kan het acute cerebrovasculaire schade veroorzaken terwijl de bloedtoevoer naar hersenweefsel wordt hersteld, wat leidt tot verstoring van de bloed-hersenbarrière (BBB), verhoogd risico op hersenoedeem en hemorragische transformatie, en verhoogde ontsteking van neuraal weefsel, dat hersenweefsel verder kan beschadigen. Gerichte vermindering van endotheliale schade door ischemie-reperfusie zal daarom neuronen effectief beschermen tegen latere schade, waardoor neurologische beschadiging na een beroerte wordt geminimaliseerd en het voordeel van revascularisatietherapie wordt gemaximaliseerd.

De Wnt-signaleringsroute is door verschillende onderzoeksgroepen over de hele wereld geïdentificeerd als een belangrijke regulerende route voor het behoud van de cerebrovasculaire en neurale celfunctie. De DKK-familie van eiwitten (Dickkopf-related protein) is de meest representatieve groep van klassieke Wnt-signaalrouteremmers. DKK-eiwitten binden competitief aan de Wnt-coreceptor LRP5/6, waardoor de activiteit van Wnt-eiwitten wordt geremd en hun remmende effecten op de Wnt/β-catenine-signaleringsroute worden uitgeoefend. We ontdekten in eerste instantie dat de DKK2-serumspiegels significant stegen na 4,5 uur rekanalisatietherapie bij 20 patiënten met een occlusieve acute beroerte van een groot vat, en daalden na 24 uur. Verhoogde DKK2-waarden waren sterk geassocieerd met een ongunstige prognose. Dit werd ook bevestigd in diermodellen, DKK2-expressieniveaus in ischemisch hersenweefsel en perifeer bloed waren beide significant verhoogd en snel opgereguleerd binnen 6-12 uur na het begin van cerebrale ischemie-reperfusie bij muizen. In vitro cellulaire assays toonden aan dat het DKK2-eiwit de activiteit van de Wnt/β-catenine-signaleringsroute aanzienlijk remde. We hebben verder onderzoek aangetoond dat opwaartse regulatie van DKK2-eiwitniveaus in het bloed van muizen door intraveneuze toediening van adenovirus dat DKK2-eiwit tot expressie brengt, het herseninfarct en neurologische stoornissen bij muizen met een beroerte aanzienlijk verhoogde. De verhoogde expressie van DKK2-eiwit in hersenweefsel is de belangrijkste reden voor de neerwaartse regulatie van Wnt / β-catenine-signaalroute-activiteit na ischemie / reperfusie, wat leidt tot schade aan de bloed-hersenbarrière, neuronale celdood en neuro-inflammatie, en bevordert uiteindelijk de hersenen weefselbeschadiging en neurologische disfunctie. Het is een nieuw doelwit voor medicamenteuze therapie en heeft grote wetenschappelijke betekenis en vooruitzichten op klinische toepassing.

Deze klinische studie wordt uitgevoerd in het Dongguan-ziekenhuis van de Southern Medical University en het Nanfang-ziekenhuis van de Southern Medical University. Patiënten met acute ischemische beroerte met occlusie van grote bloedvaten die mechanische trombectomietherapie hebben ondergaan en met succes zijn gerevasculariseerd, zullen worden opgenomen en gedurende 90 dagen worden gevolgd, samen met het testen van serumspiegels van DKK2-eiwit om de correlatie met de prognose van ingeschreven patiënten te onderzoeken. Veneuze bloedmonsters zullen worden verzameld vóór en 24 uur, 48 uur en 72 uur na revascularisatiebehandeling bij ingeschreven patiënten. Voor en 0 uur, 24 uur, 48 uur en 72 uur na de revascularisatiebehandeling worden veneuze bloedmonsters afgenomen om het KKD2-serumgehalte te testen, en er wordt een craniaal CT-onderzoek uitgevoerd vóór, 24 uur en 72 uur na de revascularisatiebehandeling om het optreden te detecteren van de transformatie van bloeding, de ernst van hersenoedeem en verschuiving van de middellijn na revascularisatiebehandeling. Bloed-hersenbarrière-gerelateerde indicatoren (MMP-9, ICAM-1) en ontstekingsgerelateerde indicatoren (IL-6, IL-1β, TNF-α, IL-10) zullen worden gemeten op elk tijdstip van DKK2-testen. NIHSS-scores worden beoordeeld vóór, 0 uur (onmiddellijk na revascularisatiebehandeling), 24 uur, 48 uur, 72 uur en 7 dagen na revascularisatiebehandeling. De mRS-scores worden 30 dagen en 90 dagen na het begin opgevolgd om de relatie tussen DKK2-serumspiegels en occlusie van grote vaten te verduidelijken. We streven ernaar om het mechanisme van DKK2 te onderzoeken dat nadelige klinische resultaten veroorzaakt, zoals BBB-lekkage, hersenoedeem en hemorragische transformatie op een realistisch klinisch niveau door bloedmonsters te verzamelen, klinische follow-up en neurologische scores van patiënten met een beroerte door DKK2-niveaus te meten en parameters voor beeldvorming van de hersenen voor kwantitatieve beoordeling.