Klinisk betydning af DKK2 Protein i cerebral iskæmi-reperfusionsskade

Iskæmisk slagtilfælde refererer til iskæmisk og hypoxisk nekrose af hjernevæv forårsaget af forsnævring eller okklusion af blodkarrene i hjernen og tegner sig for cirka 80 % af alle slagtilfælde. Det er karakteriseret ved høje sygeligheds-, dødeligheds-, invaliditets- og tilbagefaldsrater. Reperfusion er i øjeblikket den mest effektive behandling for den akutte fase af iskæmisk slagtilfælde, herunder farmakologisk trombolyse og mekanisk embolisering. Selvom vellykket revaskularisering kan afværge områder med cerebral iskæmi, kan den forårsage akut cerebrovaskulær skade, samtidig med at blodforsyningen til hjernevæv genoprettes, hvilket fører til afbrydelse af blod-hjerne-barrieren (BBB), øget risiko for cerebralt ødem og hæmoragisk transformation og øget inflammation af neuralt væv, som yderligere kan beskadige hjernevæv. Målrettet reduktion af endotelskader fra iskæmi-reperfusion vil derfor effektivt beskytte neuroner mod efterfølgende skade og derved minimere neurologisk svækkelse efter slagtilfælde og maksimere fordelen ved revaskulariseringsterapi.

Wnt-signalvejen er blevet identificeret af adskillige forskningsgrupper verden over som en vigtig regulatorisk vej i opretholdelsen af ​​cerebrovaskulær og neural cellefunktion. DKK (Dickkopf-relateret protein) familie af proteiner er den mest repræsentative gruppe af klassiske Wnt-signalvejsinhibitorer. DKK-proteiner binder kompetitivt til Wnt-co-receptoren LRP5/6 og hæmmer derved aktiviteten af ​​Wnt-proteiner og udøver deres hæmmende virkning på Wnt/β-catenin-signalvejen. Vi fandt indledningsvis, at DKK2 serumniveauer steg signifikant efter 4,5 timers rekanaliseringsterapi hos 20 patienter med stort karokklusivt akut slagtilfælde og faldt efter 24 timer. Forhøjede DKK2-niveauer var stærkt forbundet med en ugunstig prognose. Dette blev også bekræftet i dyremodeller, DKK2-ekspressionsniveauer i iskæmisk hjernevæv og perifert blod var både signifikant forhøjet og hurtigt opreguleret inden for 6-12 timer efter begyndelsen af ​​cerebral iskæmi-reperfusion hos mus. In vitro cellulære assays viste, at DKK2 protein signifikant hæmmede aktiviteten af ​​Wnt/β-catenin signalvejen. Vi yderligere undersøgelse viste, at opregulering af DKK2-proteinniveauer i blodet hos mus ved intravenøs administration af adenovirus, der udtrykker DKK2-protein, signifikant øgede hjerneinfarkt og neurologisk svækkelse hos mus med slagtilfælde. Den øgede ekspression af DKK2-protein i hjernevæv er hovedårsagen til nedreguleringen af ​​Wnt/β-catenin signalvejaktivitet efter iskæmi/reperfusion, hvilket fører til blod-hjernebarriereskade, neuronal celledød og neuroinflammation og i sidste ende fremmer hjernen. vævsskade og neurologisk dysfunktion. Det er et nyt mål for lægemiddelbehandling og har stor videnskabelig betydning og kliniske anvendelsesmuligheder.

Denne kliniske undersøgelse udføres på Dongguan Hospital of Southern Medical University og Nanfang Hospital of Southern Medical University. Patienter med akut iskæmisk slagtilfælde med storkarokklusion, som modtog mekanisk trombektomibehandling og er revaskulariseret med succes, vil blive inkluderet og fulgt op i 90 dage, sammen med testning af serumniveauer af DKK2-protein for at udforske dets sammenhæng med prognosen for tilmeldte patienter. Venøse blodprøver vil blive indsamlet før og 24 timer, 48 timer og 72 timer efter revaskulariseringsbehandling hos indrullerede patienter. Venøse blodprøver vil blive indsamlet før og 0 timer, 24 timer, 48 timer og 72 timer efter revaskulariseringsbehandling for at teste serum KKD2-niveau, og kraniel CT-undersøgelse vil blive udført før, 24 timer og 72 timer efter revaskulariseringsbehandling for at påvise forekomsten af transformationen af ​​blødning, sværhedsgraden af ​​cerebralt ødem og midtlinjeskift efter revaskulariseringsbehandling. Blod-hjernebarriere-skade-relaterede indikatorer (MMP-9, ICAM-1) og inflammations-relaterede indikatorer (IL-6, IL-1β, TNF-α, IL-10) vil blive målt på hvert tidspunkt for DKK2-testning. NIHSS-score vil blive evalueret før, 0 timer (umiddelbart efter revaskulariseringsbehandling), 24 timer, 48 timer, 72 timer og 7 dage efter revaskulariseringsbehandling. mRS-scorerne vil blive fulgt op 30 dage og 90 dage efter debut for at klarlægge sammenhængen mellem serum DKK2-niveauer og storkarokklusion. Vi sigter mod at undersøge mekanismen for DKK2, der forårsager uønskede kliniske resultater såsom BBB-lækage, cerebralt ødem og hæmoragisk transformation på et klinisk niveau i den virkelige verden ved at indsamle blodprøver, klinisk opfølgning og neurologisk scoring fra slagtilfældepatienter ved at måle DKK2-niveauer og hjernebilleddannelsesparametre til kvantitativ vurdering.