DKK2-proteiinin kliininen merkitys aivoiskemia-reperfuusiovauriossa

Iskeeminen aivohalvaus viittaa aivokudoksen iskeemiseen ja hypoksiseen nekroosiin, joka johtuu aivojen verisuonten kaventumisesta tai tukkeutumisesta, ja se on noin 80 % kaikista aivohalvauksista. Sille on ominaista korkea sairastuvuus, kuolleisuus, vammaisuus ja uusiutumisaste. Reperfuusio on tällä hetkellä tehokkain hoito iskeemisen aivohalvauksen akuutin vaiheen hoidossa, mukaan lukien farmakologinen trombolyysi ja mekaaninen embolisaatio. Vaikka onnistunut revaskularisaatio voi reperfusoida aivoiskemian alueita, se voi aiheuttaa akuutin aivoverisuonivaurion ja palauttaa verenkierron aivokudokseen, mikä johtaa veri-aivoesteen (BBB) ​​häiriintymiseen, lisääntyneeseen aivoturvotuksen ja verenvuotomuutoksen riskiin sekä lisääntyneeseen aivoverenkiertohäiriöön. hermokudosta, mikä voi edelleen vahingoittaa aivokudosta. Iskemia-reperfuusion aiheuttaman endoteelivaurion kohdennettu vähentäminen suojaa näin ollen tehokkaasti hermosoluja myöhemmiltä vaurioilta, minimoiden siten aivohalvauksen jälkeistä neurologista heikkenemistä ja maksimoiden revaskularisaatiohoidon hyödyn.

Useat tutkimusryhmät maailmanlaajuisesti ovat tunnistaneet Wnt-signalointireitin keskeiseksi säätelyreitiksi aivoverenkierron ja hermosolujen toiminnan ylläpitämisessä. DKK (Dickkopfiin liittyvä proteiini) -proteiiniperhe on klassisten Wnt-signalointireitin estäjien edustavin ryhmä. DKK-proteiinit sitoutuvat kilpailevasti Wnt-koreseptoriin LRP5/6, estäen siten Wnt-proteiinien aktiivisuutta ja aiheuttaen niiden estovaikutuksia Wnt/β-kateniinin signaalireitille. Alun perin havaitsimme, että DKK2-seerumitasot nousivat merkittävästi 4,5 tunnin rekanalisaatiohoidon jälkeen 20 potilaalla, joilla oli suurisuonen okklusiivinen akuutti aivohalvaus, ja laskivat 24 tunnin kuluttua. Kohonneet DKK2-tasot liittyivät vahvasti epäsuotuisaan ennusteeseen. Tämä vahvistettiin myös eläinmalleissa, DKK2:n ilmentymistasot iskeemisessä aivokudoksessa ja ääreisveressä olivat molemmat merkittävästi kohonneet ja nopeutuneet nopeasti 6-12 tunnin sisällä aivoiskemia-reperfuusion alkamisesta hiirillä. In vitro -solumääritykset osoittivat, että DKK2-proteiini esti merkittävästi Wnt/β-kateniinin signaalireitin aktiivisuutta. Lisätutkimuksemme osoitti, että DKK2-proteiinitasojen säätely hiirten veressä antamalla suonensisäisesti DKK2-proteiinia ekspressoivaa adenovirusta lisäsi merkittävästi aivoinfarktia ja neurologisia vaurioita hiirillä, joilla oli aivohalvaus. DKK2-proteiinin lisääntynyt ilmentyminen aivokudoksessa on tärkein syy Wnt/β-kateniinin signalointireitin aktiivisuuden vähenemiseen iskemian/reperfuusion jälkeen, mikä johtaa veri-aivoesteen vaurioitumiseen, hermosolujen kuolemaan ja hermotulehdukseen ja lopulta edistää aivoja. kudosvauriot ja neurologiset toimintahäiriöt. Se on uusi kohde lääkehoidolle, ja sillä on suuri tieteellinen merkitys ja kliiniset sovellusnäkymät.

Tämä kliininen tutkimus suoritetaan Eteläisen lääketieteellisen yliopiston Dongguan Hospitalissa ja Southern Medical Universityn Nanfang Hospitalissa. Akuutit iskeemiset aivohalvauspotilaat, joilla on suuren verisuonen tukkeuma ja jotka ovat saaneet mekaanista trombektomiahoitoa ja jotka on onnistuneesti revaskularisoitu, otetaan mukaan ja niitä seurataan 90 päivän ajan sekä DKK2-proteiinin seerumin tasojen testaamista sen korrelaation tutkimiseksi mukaan otettujen potilaiden ennusteen kanssa. Laskimoverinäytteet otetaan ennen revaskularisaatiohoitoa sekä 24 tuntia, 48 tuntia ja 72 tuntia sen jälkeen. Laskimoverinäytteet otetaan ennen ja 0, 24, 48 ja 72 tuntia revaskularisaatiohoidon jälkeen seerumin KKD2-tason testaamiseksi, ja kallon CT-tutkimus tehdään ennen, 24 tuntia ja 72 tuntia revaskularisaatiohoidon jälkeen tapahtuman havaitsemiseksi. verenvuodon muuttumisesta, aivoturvotuksen vakavuudesta ja keskiviivan siirtymisestä revaskularisaatiohoidon jälkeen. Veri-aivoesteen vammaan liittyvät indikaattorit (MMP-9, ICAM-1) ja tulehdukseen liittyvät indikaattorit (IL-6, IL-1β, TNF-α, IL-10) mitataan DKK2-testauksen jokaisessa ajankohtana. NIHSS-pisteet arvioidaan ennen, 0 tuntia (välittömästi revaskularisaatiohoidon jälkeen), 24 tuntia, 48 tuntia, 72 tuntia ja 7 päivää revaskularisaatiohoidon jälkeen. MRS-pisteitä seurataan 30 päivän ja 90 päivän kuluttua puhkeamisesta seerumin DKK2-tasojen ja suurten suonten tukkeuman välisen suhteen selvittämiseksi. Pyrimme tutkimaan DKK2:n mekanismia, joka aiheuttaa haitallisia kliinisiä tuloksia, kuten BBB-vuotoja, aivoturvotusta ja verenvuotoa todellisella kliinisellä tasolla keräämällä verinäytteitä, kliinistä seurantaa ja neurologisia pisteyyksiä aivohalvauspotilailta mittaamalla DKK2-tasoja. ja aivojen kuvantamisparametrit kvantitatiivista arviointia varten.