Klinisk betydning av DKK2-protein i cerebral iskemi-reperfusjonsskade

Iskemisk hjerneslag refererer til iskemisk og hypoksisk nekrose av hjernevev forårsaket av innsnevring eller okklusjon av blodårene i hjernen og utgjør omtrent 80 % av alle slag. Det er preget av høy morbiditet, dødelighet, funksjonshemming og tilbakefall. Reperfusjon er for tiden den mest effektive behandlingen for den akutte fasen av iskemisk hjerneslag, inkludert farmakologisk trombolyse og mekanisk embolisering. Selv om vellykket revaskularisering kan gjenopprette områder med cerebral iskemi, kan den forårsake akutt cerebrovaskulær skade samtidig som den gjenoppretter blodtilførselen til hjernevevet, noe som fører til forstyrrelse av blod-hjerne-barrieren (BBB), økt risiko for hjerneødem og hemoragisk transformasjon, og økt betennelse i nevralt vev, som ytterligere kan skade hjernevev. Målrettet reduksjon av endotelskade fra iskemi-reperfusjon vil derfor effektivt beskytte nevroner mot etterfølgende skade, og dermed minimere nevrologisk svekkelse etter hjerneslag og maksimere fordelen med revaskulariseringsterapi.

Wnt-signalveien har blitt identifisert av flere forskningsgrupper over hele verden som en viktig regulatorisk vei i vedlikehold av cerebrovaskulær og nevrale cellefunksjon. DKK (Dickkopf-relatert protein) familien av proteiner er den mest representative gruppen av klassiske Wnt-signalveihemmere. DKK-proteiner binder seg konkurrerende til Wnt-koreseptoren LRP5/6, og hemmer dermed aktiviteten til Wnt-proteiner og utøver deres hemmende effekter på Wnt/β-catenin-signalveien. Vi fant innledningsvis at DKK2 serumnivåer økte signifikant etter 4,5 timer med rekanaliseringsterapi hos 20 pasienter med okklusivt hjerneslag med store kar, og sank etter 24 timer. Økte DKK2-nivåer var sterkt assosiert med en ugunstig prognose. Dette ble også bekreftet i dyremodeller, DKK2-ekspresjonsnivåer i iskemisk hjernevev og perifert blod ble både signifikant forhøyet og raskt oppregulert innen 6-12 timer etter begynnelsen av cerebral iskemi-reperfusjon hos mus. In vitro cellulære analyser viste at DKK2-protein signifikant hemmet aktiviteten til Wnt/β-catenin-signalveien. En videre studie viste at oppregulering av DKK2-proteinnivåer i blodet til mus ved intravenøs administrering av adenovirus som uttrykker DKK2-protein betydelig økte hjerneinfarkt og nevrologisk svekkelse hos mus med hjerneslag. Det økte uttrykket av DKK2-protein i hjernevev er hovedårsaken til nedreguleringen av Wnt/β-catenin signalveiaktivitet etter iskemi/reperfusjon, noe som fører til blod-hjernebarriereskade, nevronal celledød og nevroinflammasjon, og til slutt fremmer hjernen. vevsskade og nevrologisk dysfunksjon. Det er et nytt mål for medikamentell behandling og har stor vitenskapelig betydning og kliniske anvendelsesutsikter.

Denne kliniske studien er utført ved Dongguan Hospital ved Southern Medical University og Nanfang Hospital ved Southern Medical University. Pasienter med akutt iskemisk hjerneslag med okklusjon av store kar som mottok mekanisk trombektomibehandling og er vellykket revaskularisert, vil bli inkludert og fulgt opp i 90 dager, sammen med testing av serumnivåer av DKK2-protein for å utforske dets korrelasjon med prognosen til innrullerte pasienter. Venøse blodprøver vil bli tatt før, og 24 timer, 48 timer og 72 timer etter revaskulariseringsbehandling hos innrullerte pasienter. Venøse blodprøver vil bli tatt før og 0 timer, 24 timer, 48 timer og 72 timer etter revaskulariseringsbehandling for å teste serum KKD2-nivå, og kranial CT-undersøkelse vil bli utført før, 24 timer og 72 timer etter revaskulariseringsbehandling for å oppdage forekomsten av transformasjonen av blødning, alvorlighetsgraden av cerebralt ødem, og midtlinjeforskyvning etter revaskulariseringsbehandling. Indikatorer relatert til blod-hjernebarriereskade (MMP-9, ICAM-1) og inflammasjonsrelaterte indikatorer (IL-6, IL-1β, TNF-α, IL-10) vil bli målt ved hvert tidspunkt for DKK2-testing. NIHSS-score vil bli evaluert før, 0 timer (umiddelbart etter revaskulariseringsbehandling), 24 timer, 48 timer, 72 timer og 7 dager etter revaskulariseringsbehandling. mRS-skårene vil bli fulgt opp 30 dager og 90 dager etter debut for å klargjøre sammenhengen mellom serum DKK2-nivåer og okklusjon av store kar. Vi tar sikte på å undersøke mekanismen til DKK2 som forårsaker uønskede kliniske utfall som BBB-lekkasje, cerebralt ødem og hemoragisk transformasjon på et klinisk nivå i den virkelige verden ved å samle blodprøver, klinisk oppfølging og nevrologisk skåring fra slagpasienter ved å måle DKK2-nivåer og hjerneavbildningsparametere for kvantitativ vurdering.