A DKK2 fehérje klinikai jelentősége agyi ischaemia-reperfúziós sérülésben

Az ischaemiás stroke az agyszövet ischaemiás és hipoxiás nekrózisát jelenti, amelyet az agyi erek beszűkülése vagy elzáródása okoz, és az összes stroke körülbelül 80%-át teszi ki. Magas morbiditás, mortalitás, rokkantság és kiújulási arány jellemzi. A reperfúzió jelenleg a leghatékonyabb kezelés az ischaemiás stroke akut fázisában, beleértve a farmakológiai trombolízist és a mechanikai embolizációt. Bár a sikeres revaszkularizáció visszavezetheti az agyi ischaemiás területeket, akut cerebrovaszkuláris károsodást okozhat, miközben helyreállítja az agyszövet vérellátását, ami a vér-agy gát (BBB) ​​felbomlásához, az agyi ödéma és a vérzéses átalakulás kockázatának növekedéséhez, valamint az agyi gyulladás fokozódásához vezethet. idegszövet, ami tovább károsíthatja az agyszövetet. Az ischaemia-reperfúzióból eredő endothel károsodások célzott csökkentése ezért hatékonyan védi a neuronokat a későbbi károsodásoktól, ezáltal minimalizálja a stroke utáni neurológiai károsodást, és maximalizálja a revaszkularizációs terápia előnyeit.

A Wnt jelátviteli útvonalat világszerte több kutatócsoport az agyi érrendszer és az idegsejtek működésének fenntartásában kulcsfontosságú szabályozó útvonalként azonosította. A DKK (Dickkopf-kapcsolódó fehérje) fehérjecsalád a klasszikus Wnt jelátviteli útvonal gátlók legreprezentatívabb csoportja. A DKK fehérjék kompetitív módon kötődnek az LRP5/6 Wnt koreceptorhoz, ezáltal gátolják a Wnt fehérjék aktivitását, és gátló hatásukat fejtik ki a Wnt/β-catenin jelátviteli útvonalon. Kezdetben azt találtuk, hogy a DKK2 szérumszintje szignifikánsan megemelkedett 4,5 órás rekanalizációs terápia után 20, nagy érelzáródásos akut stroke-ban szenvedő betegnél, majd 24 óra elteltével csökkent. A megemelkedett DKK2 szint erősen összefüggött a kedvezőtlen prognózissal. Ezt állatmodellek is alátámasztották, a DKK2 expressziós szintje az ischaemiás agyszövetben és a perifériás vérben egyaránt szignifikánsan megemelkedett és gyorsan felszabályozott egerekben az agyi ischaemia-reperfúzió kezdetétől számított 6-12 órán belül. Az in vitro sejtes vizsgálatok kimutatták, hogy a DKK2 fehérje jelentősen gátolta a Wnt/β-catenin jelátviteli útvonal aktivitását. További vizsgálataink kimutatták, hogy az egerek vérében a DKK2 fehérje szintjének felszabályozása DKK2 fehérjét expresszáló adenovírus intravénás beadásával szignifikánsan növelte az agyi infarktus és a neurológiai károsodás kockázatát a stroke-ban szenvedő egerekben. A DKK2 fehérje fokozott expressziója az agyszövetben a fő oka a Wnt/β-catenin jelátviteli útvonal aktivitásának lelassulásának ischaemia/reperfúzió után, ami vér-agy gát károsodáshoz, idegsejt pusztuláshoz és ideggyulladáshoz vezet, és végső soron elősegíti az agyat. szövetkárosodás és neurológiai diszfunkció. Ez a gyógyszeres terápia új célpontja, és nagy tudományos jelentőséggel és klinikai alkalmazási kilátásokkal rendelkezik.

Ezt a klinikai vizsgálatot a Déli Orvostudományi Egyetem Dongguan Kórházában és a Déli Orvostudományi Egyetem Nanfang Kórházban végzik. Az akut ischaemiás stroke-os, nagy érelzáródásban szenvedő, mechanikus thrombectomiás terápiában részesült és sikeresen revaszkularizált betegeket bevonják, és 90 napon keresztül követik, valamint a DKK2 fehérje szérumszintjének tesztelését, hogy feltárják összefüggését a bevont betegek prognózisával. Vénás vérmintákat vesznek a revascularisatiós kezelés előtt, valamint 24 órával, 48 órával és 72 órával azt követően a bevont betegeknél. Vénás vérmintát vesznek a revaszkularizációs kezelés előtt és 0 órával, 24 órával, 48 órával és 72 órával a szérum KKD2 szintjének tesztelésére, és koponya CT-vizsgálatot végeznek a revascularisatiós kezelés előtt, 24 órával és 72 órával azután az előfordulás kimutatására. a vérzés átalakulásáról, az agyödéma súlyosságáról és a revaszkularizációs kezelést követő középvonali eltolódásról. A vér-agy gát sérüléssel kapcsolatos mutatókat (MMP-9, ICAM-1) és a gyulladással kapcsolatos mutatókat (IL-6, IL-1β, TNF-α, IL-10) a DKK2-teszt minden egyes időpontjában mérni fogják. A NIHSS-pontszámokat a revascularisatiós kezelés előtt, 0 órával (közvetlenül a revascularisatiós kezelés után), 24 órával, 48 órával, 72 órával és 7 nappal a revaszkularizációs kezelés után értékelik. Az mRS-pontszámokat a kezdetet követő 30. és 90. napon követik nyomon, hogy tisztázzák a szérum DKK2-szintje és a nagy érelzáródás közötti kapcsolatot. Célunk a DKK2 olyan káros klinikai kimeneteleket okozó mechanizmusának vizsgálata, mint a BBB-szivárgás, az agyödéma és a vérzéses átalakulás, valós klinikai szinten vérminták vételével, klinikai követéssel és neurológiai pontozással a stroke-os betegek DKK2-szintjének mérésével. és agyi képalkotó paraméterek mennyiségi értékeléshez.