DKK2蛋白在脑缺血再灌注损伤中的临床意义
2024年3月22日 更新者：Huang Kaibin、Nanfang Hospital, Southern Medical University
DKK2蛋白在脑缺血再灌注损伤中的临床意义、作用机制及新药研究
该研究是一项双中心前瞻性队列临床试验。
该试验的主要目的是确定血运重建治疗后缺血性卒中患者血清 DKK2 水平的模式，并确定血清 DKK2 水平与预后之间的相关性。
研究概览
详细说明
缺血性中风是指脑内血管狭窄或闭塞引起的脑组织缺血缺氧性坏死，约占所有中风的80%。 它的特点是高发病率、死亡率、残疾率和复发率。 再灌注是目前缺血性脑卒中急性期最有效的治疗方法，包括药物溶栓和机械栓塞。 尽管成功的血运重建可以对脑缺血区域进行再灌注，但在恢复脑组织供血的同时会造成急性脑血管损伤，导致血脑屏障 (BBB) 破坏，增加脑水肿和出血性转化的风险，并增加脑组织炎症。神经组织，这会进一步损害脑组织。 因此，有针对性地减少缺血再灌注引起的内皮损伤将有效地保护神经元免受后续损伤，从而最大限度地减少中风后的神经损伤并最大限度地提高血运重建治疗的益处。
Wnt 信号通路已被全球多个研究小组确定为维持脑血管和神经细胞功能的关键调节通路。 DKK（Dickkopf 相关蛋白）蛋白家族是经典 Wnt 信号通路抑制剂中最具代表性的一类。 DKK蛋白竞争性结合Wnt共受体LRP5/6，从而抑制Wnt蛋白的活性，发挥其对Wnt/β-catenin信号通路的抑制作用。 我们初步发现，在 20 名大血管闭塞性急性卒中患者中，DKK2 血清水平在再通治疗 4.5 小时后显着升高，并在 24 小时后下降。 DKK2 水平升高与不良预后密切相关。 这在动物模型中也得到证实，在小鼠脑缺血再灌注开始后 6-12 小时内，缺血脑组织和外周血中的 DKK2 表达水平均显着升高并迅速上调。 体外细胞试验表明，DKK2 蛋白显着抑制 Wnt/β-catenin 信号通路的活性。 我们进一步研究表明，通过静脉注射表达 DKK2 蛋白的腺病毒上调小鼠血液中的 DKK2 蛋白水平，可显着增加中风小鼠的脑梗塞和神经功能障碍。 脑组织DKK2蛋白表达增加是缺血/再灌注后Wnt/β-catenin信号通路活性下调的主要原因，导致血脑屏障损伤、神经元细胞死亡和神经炎症，最终促进脑组织损伤和神经功能障碍。 是药物治疗的新靶点，具有重大的科学意义和临床应用前景。
本临床研究在南方医科大学东莞医院和南方医科大学南方医院进行。 纳入接受机械取栓治疗并成功血运重建的急性缺血性卒中大血管闭塞患者，随访90 d，同时检测血清DKK2蛋白水平，探讨其与入组患者预后的相关性。 将在入组患者的血运重建治疗之前、24 小时、48 小时和 72 小时收集静脉血样。 血运重建治疗前及治疗后0h、24h、48h、72h采集静脉血检测血清KKD2水平，血运重建治疗前、24h、72h后行头颅CT检查检测是否发生血运重建治疗后出血的转化、脑水肿的严重程度和中线偏移。 在DKK2检测的每个时间点检测血脑屏障损伤相关指标（MMP-9、ICAM-1）和炎症相关指标（IL-6、IL-1β、TNF-α、IL-10）。 在血运重建治疗前、0h(血运重建治疗后即刻)、24h、48h、72h和7d评估NIHSS评分。 发病后30天和90天随访mRS评分，明确血清DKK2水平与大血管闭塞的关系。 我们旨在通过测量 DKK2 水平收集中风患者的血液样本、临床随访和神经学评分，在真实世界的临床水平上研究 DKK2 导致不良临床结果（例如 BBB 渗漏、脑水肿和出血转化）的机制和用于定量评估的脑成像参数。
研究类型
观察性的
注册 (估计的)
108
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习联系方式
- 姓名：Kaibin Huang, PHD
- 电话号码：020-62787664
- 邮箱：hkb@smu.edu.cn
研究联系人备份
- 姓名：Zhu Shi, PHD
- 电话号码：0769-28636833
- 邮箱：sound_shi@126.com
学习地点
-
-
Guangdong
-
Dongguan、Guangdong、中国、523059
- 招聘中
- Dongguan Hospital of Southern Medical University
-
接触：
- Zhu Shi, PHD
- 电话号码：0769-22679351
- 邮箱：shizhu@smu.edu.cn
-
Guangzhou、Guangdong、中国、510515
- 招聘中
- Nanfang Hospital of Southern Medical University
-
接触：
- Kaibin Huang, PHD
- 电话号码：(+86) 020-62787664
- 邮箱：hkb@smu.edu.cn
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
14年 至 75年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
取样方法
概率样本
研究人群
在南方医科大学东莞医院和南方医科大学南方医院接受机械栓塞治疗并成功血运重建的急性缺血性脑卒中大血管闭塞患者。
描述
纳入标准：
- 年龄≥18岁，<80岁，性别不限；
- 急性缺血性中风的明确临床诊断；
- 基线NIHSS评分≥6且≤25；
- CTA/MRA/DSA检查提示前循环大血管闭塞（颈内动脉、大脑中动脉M1/M2段）；
- 符合《中国急性缺血性脑卒中早期血管内介入治疗指南2018》的血管内治疗标准并血运重建成功（TICI≥2b级）；
- 受试者或其法定代理人同意治疗并签署知情同意书。
排除标准：
- 合并后循环梗死患者；
- 当前发作前mRS≥2分；
- 正在接受或已经接受抗凝治疗的患者；
- 入组6个月内已有或活动性器官出血患者，包括脑出血、蛛网膜下腔出血、胃肠道出血、眼底出血等；
- 存在其他颅内病变，如脑血管畸形、脑静脉病变、肿瘤和其他累及颅骨的疾病；
- 严重的器官功能障碍或衰竭；
- 有严重血液系统疾病或严重凝血功能异常者；
- 入组前6个月内有严重外伤或大手术史者；
- 孕妇或哺乳期妇女；
- 预期寿命不足3个月或因其他原因无法完成研究的患者；
- 不愿随访或治疗依从性差；
- 研究者认为不适合入组的其他情况。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 观测模型：队列
- 时间观点：预期
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
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急性缺血性中风患者
接受机械取栓治疗并成功血运重建的急性缺血性脑卒中大血管闭塞患者
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室温静置2h后，4℃离心15min（12000rpm）收集上清液。
然后用ELISA检测上清液中DKK2、IL-6、IL-1β、TNF-α、IL-10的水平。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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90 天功能结果。
大体时间：MRS 评分将在 90 天后跟进。
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发病后90天内预后良好组（改良Rankin评分[mRS]评分≤2分）和预后不良组（[mRS]评分≥3分）。
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MRS 评分将在 90 天后跟进。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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神经功能恶化的发生率
大体时间：NIHSS 评分将在血运重建治疗前、0（血运重建治疗后即刻）、血运重建治疗后 24、48、72 小时和 7 天进行评估。
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发病后 7 天内 NIHSS 评分显着提高（NIHSS 评分增加≥4 分）。
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NIHSS 评分将在血运重建治疗前、0（血运重建治疗后即刻）、血运重建治疗后 24、48、72 小时和 7 天进行评估。
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大量出血转化的发生率
大体时间：在血运重建治疗前、血运重建治疗后 24 和 72 小时。
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72小时内进行头颅CT检查，发现实质性出血性转化（ECASS分型PH2型）。
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在血运重建治疗前、血运重建治疗后 24 和 72 小时。
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脑水肿的严重程度。
大体时间：在血运重建治疗前、血运重建治疗后 24 和 72 小时。
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72小时内进行头颅CT检查，检测不同严重程度的脑水肿组（按CED评分1、2、3分为3组）。
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在血运重建治疗前、血运重建治疗后 24 和 72 小时。
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中线偏移的发生率≥ 6mm。
大体时间：在血运重建治疗前、血运重建治疗后 24 和 72 小时。
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会进行颅脑CT检查，以检测脑水肿和脑疝的严重程度。
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在血运重建治疗前、血运重建治疗后 24 和 72 小时。
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外周血主要炎症指标水平。
大体时间：血运重建治疗前、血运重建治疗后24、48、72小时和7天。
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血脑屏障损伤相关指标（MMP-9、ICAM-1）和炎症相关指标（IL-6、IL-1β、TNF-α、IL-10）。
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血运重建治疗前、血运重建治疗后24、48、72小时和7天。
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 学习椅：Zhu Shi, PHD、Dongguan Hospital of Southern Medical University
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Elkins J, Veltkamp R, Montaner J, Johnston SC, Singhal AB, Becker K, Lansberg MG, Tang W, Chang I, Muralidharan K, Gheuens S, Mehta L, Elkind MSV. Safety and efficacy of natalizumab in patients with acute ischaemic stroke (ACTION): a randomised, placebo-controlled, double-blind phase 2 trial. Lancet Neurol. 2017 Mar;16(3):217-226. doi: 10.1016/S1474-4422(16)30357-X. Epub 2017 Feb 15.
- Zhou M, Wang H, Zeng X, Yin P, Zhu J, Chen W, Li X, Wang L, Wang L, Liu Y, Liu J, Zhang M, Qi J, Yu S, Afshin A, Gakidou E, Glenn S, Krish VS, Miller-Petrie MK, Mountjoy-Venning WC, Mullany EC, Redford SB, Liu H, Naghavi M, Hay SI, Wang L, Murray CJL, Liang X. Mortality, morbidity, and risk factors in China and its provinces, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2019 Sep 28;394(10204):1145-1158. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30427-1. Epub 2019 Jun 24. Erratum In: Lancet. 2020 Jul 4;396(10243):26.
- GBD 2016 Stroke Collaborators. Global, regional, and national burden of stroke, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol. 2019 May;18(5):439-458. doi: 10.1016/S1474-4422(19)30034-1. Epub 2019 Mar 11.
- Mastroiacovo F, Busceti CL, Biagioni F, Moyanova SG, Meisler MH, Battaglia G, Caricasole A, Bruno V, Nicoletti F. Induction of the Wnt antagonist, Dickkopf-1, contributes to the development of neuronal death in models of brain focal ischemia. J Cereb Blood Flow Metab. 2009 Feb;29(2):264-76. doi: 10.1038/jcbfm.2008.111. Epub 2008 Oct 1.
- Albers GW, Marks MP, Kemp S, Christensen S, Tsai JP, Ortega-Gutierrez S, McTaggart RA, Torbey MT, Kim-Tenser M, Leslie-Mazwi T, Sarraj A, Kasner SE, Ansari SA, Yeatts SD, Hamilton S, Mlynash M, Heit JJ, Zaharchuk G, Kim S, Carrozzella J, Palesch YY, Demchuk AM, Bammer R, Lavori PW, Broderick JP, Lansberg MG; DEFUSE 3 Investigators. Thrombectomy for Stroke at 6 to 16 Hours with Selection by Perfusion Imaging. N Engl J Med. 2018 Feb 22;378(8):708-718. doi: 10.1056/NEJMoa1713973. Epub 2018 Jan 24.
- Phipps MS, Cronin CA. Management of acute ischemic stroke. BMJ. 2020 Feb 13;368:l6983. doi: 10.1136/bmj.l6983.
- Ma H, Campbell BCV, Parsons MW, Churilov L, Levi CR, Hsu C, Kleinig TJ, Wijeratne T, Curtze S, Dewey HM, Miteff F, Tsai CH, Lee JT, Phan TG, Mahant N, Sun MC, Krause M, Sturm J, Grimley R, Chen CH, Hu CJ, Wong AA, Field D, Sun Y, Barber PA, Sabet A, Jannes J, Jeng JS, Clissold B, Markus R, Lin CH, Lien LM, Bladin CF, Christensen S, Yassi N, Sharma G, Bivard A, Desmond PM, Yan B, Mitchell PJ, Thijs V, Carey L, Meretoja A, Davis SM, Donnan GA; EXTEND Investigators. Thrombolysis Guided by Perfusion Imaging up to 9 Hours after Onset of Stroke. N Engl J Med. 2019 May 9;380(19):1795-1803. doi: 10.1056/NEJMoa1813046. Erratum In: N Engl J Med. 2021 Apr 1;384(13):1278.
- Patel P, Yavagal D, Khandelwal P. Hyperacute Management of Ischemic Strokes: JACC Focus Seminar. J Am Coll Cardiol. 2020 Apr 21;75(15):1844-1856. doi: 10.1016/j.jacc.2020.03.006.
- Yang P, Zhang Y, Zhang L, Zhang Y, Treurniet KM, Chen W, Peng Y, Han H, Wang J, Wang S, Yin C, Liu S, Wang P, Fang Q, Shi H, Yang J, Wen C, Li C, Jiang C, Sun J, Yue X, Lou M, Zhang M, Shu H, Sun D, Liang H, Li T, Guo F, Ke K, Yuan H, Wang G, Yang W, Shi H, Li T, Li Z, Xing P, Zhang P, Zhou Y, Wang H, Xu Y, Huang Q, Wu T, Zhao R, Li Q, Fang Y, Wang L, Lu J, Li Y, Fu J, Zhong X, Wang Y, Wang L, Goyal M, Dippel DWJ, Hong B, Deng B, Roos YBWEM, Majoie CBLM, Liu J; DIRECT-MT Investigators. Endovascular Thrombectomy with or without Intravenous Alteplase in Acute Stroke. N Engl J Med. 2020 May 21;382(21):1981-1993. doi: 10.1056/NEJMoa2001123. Epub 2020 May 6.
- Moskowitz MA, Lo EH, Iadecola C. The science of stroke: mechanisms in search of treatments. Neuron. 2010 Jul 29;67(2):181-98. doi: 10.1016/j.neuron.2010.07.002. Erratum In: Neuron. 2010 Oct 6;68(1):161.
- Shi K, Zou M, Jia DM, Shi S, Yang X, Liu Q, Dong JF, Sheth KN, Wang X, Shi FD. tPA Mobilizes Immune Cells That Exacerbate Hemorrhagic Transformation in Stroke. Circ Res. 2021 Jan 8;128(1):62-75. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317596. Epub 2020 Oct 19.
- Wang R, Zhu Y, Liu Z, Chang L, Bai X, Kang L, Cao Y, Yang X, Yu H, Shi MJ, Hu Y, Fan W, Zhao BQ. Neutrophil extracellular traps promote tPA-induced brain hemorrhage via cGAS in mice with stroke. Blood. 2021 Jul 8;138(1):91-103. doi: 10.1182/blood.2020008913.
- El-Benna J, Hurtado-Nedelec M, Marzaioli V, Marie JC, Gougerot-Pocidalo MA, Dang PM. Priming of the neutrophil respiratory burst: role in host defense and inflammation. Immunol Rev. 2016 Sep;273(1):180-93. doi: 10.1111/imr.12447.
- Chen R, Zhang X, Gu L, Zhu H, Zhong Y, Ye Y, Xiong X, Jian Z. New Insight Into Neutrophils: A Potential Therapeutic Target for Cerebral Ischemia. Front Immunol. 2021 Jul 14;12:692061. doi: 10.3389/fimmu.2021.692061. eCollection 2021.
- Jian Z, Liu R, Zhu X, Smerin D, Zhong Y, Gu L, Fang W, Xiong X. The Involvement and Therapy Target of Immune Cells After Ischemic Stroke. Front Immunol. 2019 Sep 11;10:2167. doi: 10.3389/fimmu.2019.02167. eCollection 2019.
- O'Collins VE, Macleod MR, Donnan GA, Horky LL, van der Worp BH, Howells DW. 1,026 experimental treatments in acute stroke. Ann Neurol. 2006 Mar;59(3):467-77. doi: 10.1002/ana.20741.
- Zhou Z, Lu J, Liu WW, Manaenko A, Hou X, Mei Q, Huang JL, Tang J, Zhang JH, Yao H, Hu Q. Advances in stroke pharmacology. Pharmacol Ther. 2018 Nov;191:23-42. doi: 10.1016/j.pharmthera.2018.05.012. Epub 2018 May 25.
- Nusse R, Clevers H. Wnt/beta-Catenin Signaling, Disease, and Emerging Therapeutic Modalities. Cell. 2017 Jun 1;169(6):985-999. doi: 10.1016/j.cell.2017.05.016.
- Clevers H, Nusse R. Wnt/beta-catenin signaling and disease. Cell. 2012 Jun 8;149(6):1192-205. doi: 10.1016/j.cell.2012.05.012.
- Routledge D, Scholpp S. Mechanisms of intercellular Wnt transport. Development. 2019 May 15;146(10):dev176073. doi: 10.1242/dev.176073.
- Chang J, Mancuso MR, Maier C, Liang X, Yuki K, Yang L, Kwong JW, Wang J, Rao V, Vallon M, Kosinski C, Zhang JJ, Mah AT, Xu L, Li L, Gholamin S, Reyes TF, Li R, Kuhnert F, Han X, Yuan J, Chiou SH, Brettman AD, Daly L, Corney DC, Cheshier SH, Shortliffe LD, Wu X, Snyder M, Chan P, Giffard RG, Chang HY, Andreasson K, Kuo CJ. Gpr124 is essential for blood-brain barrier integrity in central nervous system disease. Nat Med. 2017 Apr;23(4):450-460. doi: 10.1038/nm.4309. Epub 2017 Mar 13.
- Ji YB, Gao Q, Tan XX, Huang XW, Ma YZ, Fang C, Wang SN, Qiu LH, Cheng YX, Guo FY, Chang J. Lithium alleviates blood-brain barrier breakdown after cerebral ischemia and reperfusion by upregulating endothelial Wnt/beta-catenin signaling in mice. Neuropharmacology. 2021 Mar 15;186:108474. doi: 10.1016/j.neuropharm.2021.108474. Epub 2021 Jan 29.
- Ta S, Rong X, Guo ZN, Jin H, Zhang P, Li F, Li Z, Lin L, Zheng C, Gu Q, Zhang Y, Liu W, Yang Y, Chang J. Variants of WNT7A and GPR124 are associated with hemorrhagic transformation following intravenous thrombolysis in ischemic stroke. CNS Neurosci Ther. 2021 Jan;27(1):71-81. doi: 10.1111/cns.13457. Epub 2020 Sep 29.
- Song D, Zhang X, Chen J, Liu X, Xue J, Zhang L, Lan X. Wnt canonical pathway activator TWS119 drives microglial anti-inflammatory activation and facilitates neurological recovery following experimental stroke. J Neuroinflammation. 2019 Dec 6;16(1):256. doi: 10.1186/s12974-019-1660-8.
- Wei ZZ, Zhang JY, Taylor TM, Gu X, Zhao Y, Wei L. Neuroprotective and regenerative roles of intranasal Wnt-3a administration after focal ischemic stroke in mice. J Cereb Blood Flow Metab. 2018 Mar;38(3):404-421. doi: 10.1177/0271678X17702669. Epub 2017 Apr 21.
- Wang W, Li M, Wang Y, Wang Z, Zhang W, Guan F, Chen Q, Wang J. GSK-3beta as a target for protection against transient cerebral ischemia. Int J Med Sci. 2017 Mar 11;14(4):333-339. doi: 10.7150/ijms.17514. eCollection 2017.
- Wu MV, Hen R. The young and the restless: regulation of adult neurogenesis by Wnt signaling. Cell Stem Cell. 2013 Feb 7;12(2):139-40. doi: 10.1016/j.stem.2013.01.013.
- Busceti CL, Biagioni F, Aronica E, Riozzi B, Storto M, Battaglia G, Giorgi FS, Gradini R, Fornai F, Caricasole A, Nicoletti F, Bruno V. Induction of the Wnt inhibitor, Dickkopf-1, is associated with neurodegeneration related to temporal lobe epilepsy. Epilepsia. 2007 Apr;48(4):694-705. doi: 10.1111/j.1528-1167.2007.01055.x.
- Cappuccio I, Calderone A, Busceti CL, Biagioni F, Pontarelli F, Bruno V, Storto M, Terstappen GT, Gaviraghi G, Fornai F, Battaglia G, Melchiorri D, Zukin RS, Nicoletti F, Caricasole A. Induction of Dickkopf-1, a negative modulator of the Wnt pathway, is required for the development of ischemic neuronal death. J Neurosci. 2005 Mar 9;25(10):2647-57. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5230-04.2005. Erratum In: J Neurosci. 2005 Mar 23;25(12):table of contents. Zukin, Suzanne [corrected to Zukin, R Suzanne].
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2022年9月1日
初级完成 (估计的)
2024年9月30日
研究完成 (估计的)
2024年9月30日
研究注册日期
首次提交
2022年9月21日
首先提交符合 QC 标准的
2022年10月15日
首次发布 (实际的)
2022年10月18日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2024年3月25日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2024年3月22日
最后验证
2024年3月1日
更多信息
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