Klinický význam proteinu DKK2 u ischemicko-reperfuzního poranění mozku

Ischemická mrtvice označuje ischemickou a hypoxickou nekrózu mozkové tkáně způsobenou zúžením nebo okluzí krevních cév v mozku a představuje přibližně 80 % všech mrtvic. Je charakterizována vysokou morbiditou, mortalitou, invaliditou a mírou recidivy. Reperfuze je v současnosti nejúčinnější léčbou akutní fáze ischemického iktu, včetně farmakologické trombolýzy a mechanické embolizace. Přestože úspěšná revaskularizace může reperfundovat oblasti mozkové ischemie, může způsobit akutní cerebrovaskulární poškození a zároveň obnovit prokrvení mozkové tkáně, což vede k narušení hematoencefalické bariéry (BBB), zvýšenému riziku mozkového edému a hemoragické transformace a zvýšenému zánětu nervová tkáň, která může dále poškodit mozkovou tkáň. Cílená redukce endoteliálního poškození ischemicko-reperfuzí tedy účinně ochrání neurony před následným poškozením, čímž se minimalizuje neurologické postižení po cévní mozkové příhodě a maximalizuje se přínos revaskularizační terapie.

Signální dráha Wnt byla identifikována několika výzkumnými skupinami po celém světě jako klíčová regulační dráha při udržování funkce cerebrovaskulárních a nervových buněk. Rodina proteinů DKK (Dickkopf-related protein) je nejreprezentativnější skupinou klasických inhibitorů Wnt signální dráhy. Proteiny DKK se kompetitivně vážou na koreceptor Wnt LRP5/6, čímž inhibují aktivitu proteinů Wnt a uplatňují jejich inhibiční účinky na signální dráhu Wnt/β-catenin. Původně jsme zjistili, že sérové ​​hladiny DKK2 se významně zvýšily po 4,5 hodinách rekanalizační terapie u 20 pacientů s okluzivní akutní cévní mozkovou příhodou a snížily se po 24 hodinách. Zvýšené hladiny DKK2 byly silně spojeny s nepříznivou prognózou. To bylo potvrzeno i na zvířecích modelech, hladiny exprese DKK2 v ischemické mozkové tkáni a periferní krvi byly jak významně zvýšené, tak rychle upregulované během 6-12 hodin od začátku cerebrální ischemie-reperfuze u myší. In vitro buněčné testy ukázaly, že protein DKK2 významně inhiboval aktivitu signální dráhy Wnt/β-catenin. Další studie ukázala, že upregulace hladin proteinu DKK2 v krvi myší intravenózním podáním adenoviru exprimujícího protein DKK2 významně zvýšila mozkový infarkt a neurologické poškození u myší s mrtvicí. Zvýšená exprese proteinu DKK2 v mozkové tkáni je hlavním důvodem pro downregulaci aktivity signální dráhy Wnt/β-catenin po ischemii/reperfuzi, což vede k poškození hematoencefalické bariéry, smrti neuronových buněk a neurozánětu a nakonec podporuje mozek. poškození tkání a neurologická dysfunkce. Je to nový cíl pro farmakoterapii a má velký vědecký význam a vyhlídky na klinické použití.

Tato klinická studie se provádí v Dongguan Hospital of Southern Medical University a Nanfang Hospital of Southern Medical University. Pacienti s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou s okluzí velkých cév, kteří podstoupili mechanickou trombektomickou terapii a byli úspěšně revaskularizováni, budou zařazeni a sledováni po dobu 90 dnů, spolu s testováním sérových hladin proteinu DKK2, aby se prozkoumala jeho korelace s prognózou zařazených pacientů. Vzorky žilní krve budou odebírány před a 24 hodin, 48 hodin a 72 hodin po revaskularizační léčbě u zařazených pacientů. Vzorky žilní krve budou odebírány před a 0 h, 24 h, 48 h a 72 h po revaskularizační léčbě, aby se otestovala hladina KKD2 v séru, a pro detekci výskytu bude provedeno kraniální CT vyšetření před, 24 h a 72 h po revaskularizační léčbě. transformace krvácení, závažnosti mozkového edému a posunu střední linie po revaskularizační léčbě. Indikátory související s poškozením hematoencefalické bariéry (MMP-9, ICAM-1) a indikátory související se zánětem (IL-6, IL-1β, TNF-α, IL-10) budou měřeny v každém časovém bodě testování DKK2. Skóre NIHSS bude hodnoceno před, 0 h (bezprostředně po revaskularizační léčbě), 24 h, 48 h, 72 h a 7 d po revaskularizační léčbě. Skóre mRS bude sledováno 30 dní a 90 dní po nástupu, aby se objasnil vztah mezi hladinami DKK2 v séru a okluzí velkých cév. Naším cílem je prozkoumat mechanismus DKK2 způsobující nepříznivé klinické výsledky, jako je únik BBB, edém mozku a hemoragická transformace, na klinické úrovni v reálném světě pomocí odběru krevních vzorků, klinického sledování a neurologického skóre od pacientů s mrtvicí měřením hladin DKK2. a parametry zobrazování mozku pro kvantitativní hodnocení.