Signification clinique de la protéine DKK2 dans les lésions d'ischémie-reperfusion cérébrale

L'AVC ischémique fait référence à la nécrose ischémique et hypoxique du tissu cérébral causée par le rétrécissement ou l'occlusion des vaisseaux sanguins dans le cerveau et représente environ 80 % de tous les AVC. Elle se caractérise par des taux élevés de morbidité, de mortalité, d'invalidité et de récidive. La reperfusion est actuellement le traitement le plus efficace pour la phase aiguë de l'AVC ischémique, y compris la thrombolyse pharmacologique et l'embolisation mécanique. Bien qu'une revascularisation réussie puisse reperfuser des zones d'ischémie cérébrale, elle peut provoquer des lésions cérébrovasculaires aiguës tout en rétablissant l'apport sanguin au tissu cérébral, entraînant une perturbation de la barrière hémato-encéphalique (BHE), un risque accru d'œdème cérébral et de transformation hémorragique, et une inflammation accrue des tissu neural, qui peut endommager davantage le tissu cérébral. La réduction ciblée des dommages endothéliaux de l'ischémie-reperfusion protégera donc efficacement les neurones des dommages ultérieurs, minimisant ainsi les troubles neurologiques après un AVC et maximisant le bénéfice de la thérapie de revascularisation.

La voie de signalisation Wnt a été identifiée par plusieurs groupes de recherche dans le monde comme une voie de régulation clé dans le maintien de la fonction des cellules cérébrovasculaires et neurales. La famille de protéines DKK (Dickkopf-related protein) est le groupe le plus représentatif des inhibiteurs classiques de la voie de signalisation Wnt. Les protéines DKK se lient de manière compétitive au corécepteur Wnt LRP5/6, inhibant ainsi l'activité des protéines Wnt et exerçant leurs effets inhibiteurs sur la voie de signalisation Wnt/β-caténine. Nous avons initialement constaté que les taux sériques de DKK2 augmentaient significativement après 4,5 h de traitement de recanalisation chez 20 patients ayant subi un AVC aigu occlusif des gros vaisseaux et diminuaient après 24 h. Des taux accrus de DKK2 étaient fortement associés à un pronostic défavorable. Cela a également été corroboré dans des modèles animaux, les niveaux d'expression de DKK2 dans le tissu cérébral ischémique et le sang périphérique étaient à la fois significativement élevés et rapidement régulés positivement dans les 6 à 12 h suivant le début de l'ischémie-reperfusion cérébrale chez la souris. Des tests cellulaires in vitro ont montré que la protéine DKK2 inhibait significativement l'activité de la voie de signalisation Wnt/β-caténine. Une étude plus approfondie a montré que la régulation à la hausse des niveaux de protéine DKK2 dans le sang des souris par administration intraveineuse d'adénovirus exprimant la protéine DKK2 augmentait significativement l'infarctus cérébral et les troubles neurologiques chez les souris victimes d'un AVC. L'expression accrue de la protéine DKK2 dans le tissu cérébral est la principale raison de la régulation à la baisse de l'activité de la voie de signalisation Wnt/β-caténine après ischémie/reperfusion, ce qui entraîne des dommages à la barrière hémato-encéphalique, la mort des cellules neuronales et une neuroinflammation, et finalement favorise le cerveau. lésions tissulaires et dysfonctionnement neurologique. C'est une nouvelle cible pour la thérapie médicamenteuse et elle a une grande importance scientifique et des perspectives d'application clinique.

Cette étude clinique est menée à l'hôpital Dongguan de la Southern Medical University et à l'hôpital Nanfang de la Southern Medical University. Les patients victimes d'un AVC ischémique aigu avec occlusion des gros vaisseaux qui ont reçu une thérapie de thrombectomie mécanique et qui ont été revascularisés avec succès seront inclus et suivis pendant 90 jours, ainsi que des tests de taux sériques de protéine DKK2 pour explorer sa corrélation avec le pronostic des patients inscrits. Des échantillons de sang veineux seront prélevés avant et 24 h, 48 h et 72 h après le traitement de revascularisation chez les patients inscrits. Des échantillons de sang veineux seront prélevés avant et 0h, 24h, 48h et 72h après le traitement de revascularisation pour tester le taux sérique de KKD2, et un examen CT crânien sera effectué avant, 24h et 72h après le traitement de revascularisation pour détecter l'occurrence de la transformation de l'hémorragie, de la sévérité de l'œdème cérébral et du déplacement de la ligne médiane après traitement de revascularisation. Les indicateurs liés aux lésions de la barrière hémato-encéphalique (MMP-9, ICAM-1) et les indicateurs liés à l'inflammation (IL-6, IL-1β, TNF-α, IL-10) seront mesurés à chaque instant du test DKK2. Les scores NIHSS seront évalués avant, 0h (immédiatement après le traitement de revascularisation), 24h, 48h, 72h et 7j après le traitement de revascularisation. Les scores mRS seront suivis à 30 jours et 90 jours après le début pour clarifier la relation entre les taux sériques de DKK2 et l'occlusion des gros vaisseaux. Notre objectif est d'étudier le mécanisme de DKK2 provoquant des résultats cliniques indésirables tels que la fuite de BBB, l'œdème cérébral et la transformation hémorragique à un niveau clinique réel en collectant des échantillons de sang, un suivi clinique et une notation neurologique des patients victimes d'un AVC en mesurant les niveaux de DKK2 et les paramètres d'imagerie cérébrale pour l'évaluation quantitative.