Klinische Bedeutung des DKK2-Proteins bei zerebraler Ischämie-Reperfusionsverletzung

Der ischämische Schlaganfall bezieht sich auf eine ischämische und hypoxische Nekrose des Gehirngewebes, die durch eine Verengung oder Okklusion der Blutgefäße im Gehirn verursacht wird und etwa 80 % aller Schlaganfälle ausmacht. Sie ist durch hohe Morbidität, Mortalität, Invalidität und Rezidivraten gekennzeichnet. Reperfusion ist derzeit die wirksamste Behandlung für die akute Phase des ischämischen Schlaganfalls, einschließlich pharmakologischer Thrombolyse und mechanischer Embolisation. Obwohl eine erfolgreiche Revaskularisierung Bereiche mit zerebraler Ischämie reperfundieren kann, kann sie akute zerebrovaskuläre Schäden verursachen, während die Blutversorgung des Gehirngewebes wiederhergestellt wird, was zu einer Störung der Blut-Hirn-Schranke (BBB), einem erhöhten Risiko für zerebrale Ödeme und hämorrhagische Transformation und einer erhöhten Entzündung von führt Nervengewebe, das das Gehirngewebe weiter schädigen kann. Die gezielte Reduktion von Endothelschäden durch Ischämie-Reperfusion schützt Neuronen daher effektiv vor Folgeschäden, wodurch neurologische Beeinträchtigungen nach einem Schlaganfall minimiert und der Nutzen der Revaskularisierungstherapie maximiert werden.

Der Wnt-Signalweg wurde von mehreren Forschungsgruppen weltweit als ein wichtiger regulatorischer Weg bei der Aufrechterhaltung der zerebrovaskulären und neuralen Zellfunktion identifiziert. Die Familie der DKK-Proteine ​​(Dickkopf-Related Protein) ist die repräsentativste Gruppe klassischer Inhibitoren des Wnt-Signalwegs. DKK-Proteine ​​binden kompetitiv an den Wnt-Korezeptor LRP5/6, hemmen dadurch die Aktivität von Wnt-Proteinen und üben ihre hemmende Wirkung auf den Wnt/β-Catenin-Signalweg aus. Wir stellten zunächst fest, dass die DKK2-Serumspiegel nach 4,5 h Rekanalisationstherapie bei 20 Patienten mit okklusivem akutem Schlaganfall großer Gefäße signifikant anstiegen und nach 24 h abnahmen. Erhöhte DKK2-Spiegel waren stark mit einer ungünstigen Prognose assoziiert. Dies wurde auch in Tiermodellen bestätigt, die DKK2-Expressionsniveaus in ischämischem Hirngewebe und peripherem Blut waren sowohl signifikant erhöht als auch innerhalb von 6–12 h nach Beginn der zerebralen Ischämie-Reperfusion bei Mäusen schnell hochreguliert. Zelluläre In-vitro-Assays zeigten, dass das DKK2-Protein die Aktivität des Wnt/β-Catenin-Signalwegs signifikant hemmte. Wir haben eine weitere Studie gezeigt, dass die Hochregulierung der DKK2-Proteinspiegel im Blut von Mäusen durch intravenöse Verabreichung von Adenovirus, das DKK2-Protein exprimiert, signifikant zu einem Hirninfarkt und einer neurologischen Beeinträchtigung bei Mäusen mit Schlaganfall führte. Die erhöhte Expression des DKK2-Proteins im Hirngewebe ist der Hauptgrund für die Herunterregulierung der Aktivität des Wnt/β-Catenin-Signalwegs nach Ischämie/Reperfusion, was zu Schäden an der Blut-Hirn-Schranke, neuronalem Zelltod und Neuroinflammation führt und letztendlich das Gehirn fördert Gewebeschäden und neurologische Dysfunktion. Es ist ein neuer Angriffspunkt für die medikamentöse Therapie und hat große wissenschaftliche Bedeutung und klinische Anwendungsaussichten.

Diese klinische Studie wird am Dongguan Hospital der Southern Medical University und am Nanfang Hospital der Southern Medical University durchgeführt. Akute ischämische Schlaganfallpatienten mit Verschluss großer Gefäße, die eine mechanische Thrombektomietherapie erhalten haben und erfolgreich revaskularisiert wurden, werden eingeschlossen und 90 Tage lang nachbeobachtet, zusammen mit Tests der Serumspiegel des DKK2-Proteins, um seine Korrelation mit der Prognose der aufgenommenen Patienten zu untersuchen. Venöse Blutproben werden vor und 24 h, 48 h und 72 h nach der Revaskularisierungsbehandlung bei eingeschriebenen Patienten entnommen. Venöse Blutproben werden vor und 0 h, 24 h, 48 h und 72 h nach der Revaskularisierungsbehandlung entnommen, um den KKD2-Serumspiegel zu testen, und eine kraniale CT-Untersuchung wird vor, 24 h und 72 h nach der Revaskularisierungsbehandlung durchgeführt, um das Auftreten zu erkennen der Transformation der Blutung, der Schwere des Hirnödems und der Mittellinienverschiebung nach einer Revaskularisationsbehandlung. Blut-Hirn-Schranken-Verletzungsindikatoren (MMP-9, ICAM-1) und Entzündungsindikatoren (IL-6, IL-1β, TNF-α, IL-10) werden zu jedem Zeitpunkt des DKK2-Tests gemessen. NIHSS-Scores werden vor, 0 h (unmittelbar nach der Revaskularisierungsbehandlung), 24 h, 48 h, 72 h und 7 d nach der Revaskularisierungsbehandlung ausgewertet. Die mRS-Scores werden 30 Tage und 90 Tage nach Beginn nachverfolgt, um die Beziehung zwischen den DKK2-Serumspiegeln und dem Verschluss großer Gefäße zu klären. Unser Ziel ist es, den Mechanismus von DKK2 zu untersuchen, der nachteilige klinische Ergebnisse wie BHS-Leckage, Hirnödem und hämorrhagische Transformation auf einer realen klinischen Ebene verursacht, indem wir Blutproben, klinische Nachsorge und neurologische Bewertung von Schlaganfallpatienten durch Messung der DKK2-Spiegel sammeln und bildgebende Parameter des Gehirns zur quantitativen Bewertung.