転移性去勢抵抗性前立腺癌患者におけるルテチウム-177 (177Lu)-PSMA-617 と組み合わせたカボザンチニブの用量漸増研究 (CaboLu)

包含基準:

• -18歳以上の男性被験者。
• -組織学的または細胞学的に確認された前立腺の腺癌で、小細胞組織像はありません。
• -以前の精巣摘除術および/または進行中のアンドロゲン除去療法および血清テストステロンの去勢レベル（
• -アビラテロンアセテート、エンザルタミド、アパルタミド、およびダロルタミドを含むがこれらに限定されない第2世代の抗アンドロゲン療法として定義される、少なくとも1つの以前の新規ホルモン療法（NHT）による以前の治療。
• -タキサンを含むレジメン（ドセタキセルまたはカバジタキセルなど）の少なくとも2サイクルで以前に治療されている必要があります。
• 1 つ以上の PSMA 陽性病変および/または転移性疾患が主に PSMA 陽性であり、優性 PSMA 陰性の転移性病変がない。
• -治療研究者ごとに進行性mCRPCが必要です。
• ECOGパフォーマンスステータス≤1。

• 以下のように定義された適切な臓器機能：

  • 血液学:

    • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1500/μL 顆粒球コロニー刺激因子サポートなし
    • 白血球数≧3000/μL。
    • 血小板数≧100,000/μL
    • ヘモグロビン≧9g/dL
    • 血清アルブミン≧2.5g/dl
    • -PT / INRまたは部分トロンボプラスチン時間（PTT）テスト<検査室ULNの1.3倍

  • 肝臓：

    • -総ビリルビン≤1.5x施設の正常上限（ULN）
    • -ギルバート病の被験者の場合：≤3x ULN
    • -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が正常値の上限の3倍以下（ULN）。

  • 腎臓：

    • 尿タンパク/クレアチニン比 (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol)、または 24 時間尿タンパク ≤ 1 g
    • -Cockcroft-Gault方式による推定クレアチニンクリアランス≧30mL/分
• 性的に活発な妊娠可能な患者とそのパートナーは、研究期間中および最終投与後 6 か月間、医学的に認められた避妊方法 (男性用コンドーム、女性用コンドーム、または殺精子ゲルを含む横隔膜を含むバリア法) を使用することに同意する必要があります。セクション5.4.2に従って治療を研究します。
• -以前の治療に関連する毒性からのベースラインまたはグレード1以下のCTCAE v5への回復。
• -インフォームドコンセントを提供でき、連邦および機関のガイドラインに準拠した承認済みの同意書に署名する意思がある。
• -患者の平均余命は3か月を超えている必要があります。

除外基準:

• 他の研究中の抗がん剤を受け取っている。
• カボザンチニブによる前治療
• -ストロンチウム-89、サマリウム-153、レニウム-186、レニウム-188、ラジウム-223または半体照射による以前の治療 無作為化前の6か月以内。
• 以前の PSMA 標的放射性リガンド療法
• -任意のタイプの小分子キナーゼ阻害剤（治験用キナーゼ阻害剤を含む）の受領 研究治療の最初の投与前の2週間以内。
• -あらゆる種類の細胞毒性、生物学的またはその他の全身性抗がん療法（治験を含む）の受領 研究治療の初回投与前の4週間。
• -2週間以内の骨転移に対する放射線療法、または最初の投与前4週間以内の他の放射線療法 研究治療。
• -研究治療の初回投与前6週間以内の放射性核種による全身治療。
• -以前の放射線療法からの臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません。
• 症状のある脊髄圧迫、または切迫した脊髄圧迫を示す臨床的または放射線学的所見。
• -既知の脳転移または頭蓋硬膜外疾患 放射線療法および/または手術（放射線手術を含む）で適切に治療されていない限り、放射線療法後の研究治療の最初の投与前に少なくとも4週間、または主要な後の研究治療の最初の投与前に少なくとも4週間安定している手術（例えば、脳転移の除去または生検）。
• 被験者は、試験治療の初回投与前に、大手術または小手術による完全な創傷治癒が必要です。
• 適格な被験者は、神経学的に無症候性であり、研究治療の初回投与時にコルチコステロイド治療を受けていない必要があります。
• -治験薬を開始する前の4週間以内の大手術、10日以内の小手術、または大手術から完全に回復していない被験者。
• -研究治療の初回投与時または別の悪性腫瘍の診断時の他の悪性腫瘍 転移または死亡のリスクが無視できる程度の悪性腫瘍を除いて、積極的な治療を必要とする研究治療の初回投与前3年以内（例えば、5-年 OS 率 > 90%)、基底細胞または扁平上皮皮膚がん、表在性膀胱がん、または乳房の非浸潤性がんなど、明らかに治癒した局所的に治癒可能ながんなど。

• クマリン剤（例：ワルファリン）、直接トロンビン阻害剤（例：ダビガトラン）、直接第Xa因子阻害剤ベトリキサバン、または血小板阻害剤（例：クロピドグレル）による抗凝固療法の併用。 許可されている抗凝固剤は次のとおりです。

  • 心臓保護のための低用量アスピリンの予防的使用 (該当する地域のガイドラインによる) および低用量低分子量ヘパリン (LMWH)
  • 臨床的に重大な出血性合併症のない研究治療の最初の投与前に少なくとも1週間安定した用量の抗凝固薬を投与されている既知の脳転移のない被験者におけるLMWHまたは直接第Xa因子阻害剤リバロキサバン、エドキサバン、またはアピキサバンによる抗凝固薬の治療用量抗凝固レジメンまたは腫瘍。

• 以下の状態を含むがこれらに限定されない、制御されていない重大な併発疾患の現在の証拠：

  • 心血管障害:

    • うっ血性心不全 New York Heart Association クラス III または IV、不安定狭心症、重篤な不整脈。
    • -脳卒中（一過性脳虚血発作[TIA]を含む）、心筋梗塞（MI）、またはその他の虚血性イベント、または血栓塞栓性イベント（深部静脈血栓症、肺塞栓症など） 試験治療の初回投与前6か月以内。
    • 偶発的、サブセグメント性 PE または DVT と 6 か月以内に診断された被験者は、安定していて無症候性であり、許可された抗凝固薬の安定した用量で治療されている場合は許可されます (除外基準 14 を参照)。研究治療の初回投与の少なくとも 1 週間前。
    • -最適な降圧治療にもかかわらず、持続血圧（BP）が収縮期150mmHg以上または拡張期90mmHgを超えると定義される制御されていない高血圧。

  • 穿孔または瘻孔形成のリスクが高いものを含む胃腸（GI）障害：

    • -被験者は、胃腸管に浸潤する腫瘍、活動性消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患（クローン病など）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、急性膵炎、膵管または総胆管の急性閉塞の証拠を有する、または胃の出口の閉塞。
    • -試験治療の初回投与前6か月以内の腹部瘻、消化管穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍。
    • 注: 腹腔内膿瘍の完全な治癒は、試験治療の初回投与前に確認する必要があります。
  • -治験責任医師の判断で、安全性への懸念または臨床試験手順の遵守により、被験者の臨床試験への参加を禁忌とするその他の状態（例：感染/炎症、腸閉塞、薬を飲み込めない、社会的/心理的問題など） .)
• -臨床的に重大な血尿、小さじ0.5杯（2.5 ml）の赤血球の吐血、または喀血、またはその他の重大な出血の病歴（肺出血など） 研究治療の初回投与前の12週間以内。
• -キャビテーション肺病変または既知の気管内または気管支内疾患の症状。
• 主要な血管に浸潤または包囲している病変

• -安全な研究参加を妨げるその他の臨床的に重要な障害。

  • 治癒しない深刻な傷/潰瘍/骨折。
  • 非代償性/症候性甲状腺機能低下症。
  • -中等度から重度の肝障害（Child-Pugh BまたはC）。
  • -COVID-19の既知の病歴。ただし、被験者が臨床的に病気から回復した場合を除きます 研究治療の最初の投与の少なくとも30日前。
• -研究治療の初回投与前2週間以内の大手術（例：腹腔鏡下腎摘出術、消化管手術、脳転移の除去または生検）または研究治療の初回投与前10日以内の小手術。

• 被験者は、試験治療の初回投与前に、大手術または小手術による完全な創傷治癒が必要です。

  -以前の手術からの臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません。

• -フリデリシア式（QTcF）によって計算された補正QT間隔は、心電図（ECG）あたり500ミリ秒を超えており、試験治療の最初の投与前14日以内です。

  -- 注: 単一の ECG で絶対値が 500 ミリ秒を超える QTcF が示される場合、最初の ECG 後 30 分以内に約 3 分間隔で 2 つの追加の ECG を実行する必要があり、これら 3 つの連続した QTcF の結果の平均は、適格性を判断するために使用されます。

• 錠剤を飲み込めない
• -研究治療製剤の成分に対する以前に特定されたアレルギーまたは過敏症。

• -予想される治療開始から6か月以内に検出可能なウイルス量を伴う既知のHIV感染。

  --注: 予想される治療開始から 6 か月以内にウイルス量が検出されない有効な抗レトロウイルス療法を受けている被験者は、この試験に適格です。

• -結核（病歴、身体検査、X線所見、および現地の慣行に沿った結核検査を含む臨床評価）、B型肝炎（既知の陽性HBV表面抗原（HBsAg）の結果）、またはC型肝炎を含む活動性感染症。
• 注:過去または解決済みの HBV 感染症 (B 型肝炎コア抗体 [抗 HBc] の存在および HBsAg の非存在として定義) を有する被験者は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の被験者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。
• -被験者の情報を理解し、インフォームドコンセントを与え、研究プロトコルを遵守する、または研究を完了する能力を損なう可能性のある、医学的、精神医学的、認知的、またはその他の状態。
• -セクション6.8.2に記載されているように、禁止されている薬を服用している被験者。 治療開始前に、少なくとも半減期の 5 倍の期間、または臨床的に必要な期間、禁止されている薬剤のウォッシュ アウト期間を設ける必要があります。