Studie eskalace dávky kabozantinibu v kombinaci s luteciem-177 (177Lu)-PSMA-617 u pacientů s metastatickou kastrací rezistentní rakovinou prostaty (CaboLu)

Kritéria pro zařazení:

• Mužský subjekt ve věku ≥ 18 let.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom prostaty bez histologie malých buněk.
• Předchozí orchiektomie a/nebo probíhající terapie nedostatku androgenů a kastrační hladina sérového testosteronu (
• Předchozí léčba alespoň jednou předchozí novou hormonální terapií (NHT), definovanou jako antiandrogenní terapie druhé generace, které zahrnují, ale nejsou omezeny na abirateron acetát, enzalutamid, apalutamid a darolutamid.
• Musí být předtím léčen alespoň 2 cykly režimu obsahujícího taxan (jako je docetaxel nebo kabazitaxel).
• ≥ 1 PSMA-pozitivní léze a/nebo metastatické onemocnění, které je převážně PSMA pozitivní a bez dominantní PSMA-negativní metastatické léze.
• Musí mít progresivní mCRPC podle ošetřujícího zkoušejícího.
• Stav výkonu ECOG ≤ 1.

• Přiměřená funkce orgánů, jak je definována jako:

  • Hematologické:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/µl bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
    • Počet bílých krvinek ≥ 3000/µl.
    • Počet krevních destiček ≥ 100 000/µL
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
    • Sérový albumin ≥ 2,5 g/dl
    • PT/INR nebo test parciálního tromboplastinového času (PTT) < 1,3x laboratorní ULN

  • Jaterní:

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5x institucionální horní hranice normálu (ULN)
    • Pro subjekty s Gilbertovou chorobou: ≤ 3x ULN
    • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3x horní hranice normy (ULN).

  • Renální:

    • Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), nebo protein v moči ≤ 1 g za 24 hodin
    • Odhadovaná clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce
• Sexuálně aktivní fertilní pacientky a jejich partneři musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných metod antikoncepce (např. bariérové ​​metody, včetně mužského kondomu, ženského kondomu nebo bránice se spermicidním gelem) v průběhu studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní léčbu v souladu s oddílem 5.4.2.
• Zotavení na výchozí hodnotu nebo ≤ 1. stupeň CTCAE v5 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas a ochotu podepsat schválený formulář souhlasu, který je v souladu s federálními a institucionálními směrnicemi.
• Pacienti musí mít očekávanou délku života > 3 měsíce.

Kritéria vyloučení:

• Příjem dalších zkoumaných protirakovinných látek.
• Předchozí léčba cabozantinibem
• Předchozí léčba stroncium-89, Samarium-153, Rhenium-186, Rhenium-188, Radium-223 nebo ozařováním hemi-těles během 6 měsíců před randomizací.
• Předchozí terapie radioligandem cílená na PSMA
• Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Příjem jakéhokoli typu cytotoxické, biologické nebo jiné systémové protinádorové terapie (včetně výzkumné) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Radiační terapie pro kostní metastázy během 2 týdnů nebo jakákoli jiná radiační terapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Systémová léčba radionuklidy během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou vhodné.
• Symptomatická komprese míchy nebo klinické nebo radiologické nálezy svědčící o hrozící kompresi míchy.
• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby po radioterapii nebo alespoň 4 týdny před první dávkou studijní léčby po velké chirurgický zákrok (např. odstranění nebo biopsie mozkových metastáz).
• Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby.
• Vhodní jedinci musí být neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy v době první dávky studijní léčby.
• Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před zahájením studie s lékem, menší chirurgický zákrok během 10 dnů nebo subjekty, které se plně nezotavily po velkém chirurgickém zákroku.
• Jakákoli jiná aktivní malignita v době první dávky studijní léčby nebo diagnózy jiné malignity během 3 let před první dávkou studijní léčby, která vyžaduje aktivní léčbu, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. roční míra OS > 90 %), jako jsou lokálně vyléčitelné rakoviny, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom prsu in situ.

• Současná antikoagulace s kumarinovými činidly (např. warfarin), přímými inhibitory trombinu (např. dabigatran), přímým inhibitorem faktoru Xa betrixabanem nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrelem). Povolené antikoagulancia jsou následující:

  • Profylaktické použití nízkých dávek aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízkých dávek nízkomolekulárních heparinů (LMWH)
  • Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s přímými inhibitory faktoru Xa rivaroxabanem, edoxabanem nebo apixabanem u jedinců bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce antikoagulancia alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací antikoagulační režim nebo nádor.

• Současné důkazy o nekontrolovaném, významném interkurentním onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy:

    • Městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy III nebo IV, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie.
    • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiné ischemické příhody nebo tromboembolické příhody (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.
    • Subjekty s diagnózou náhodné, subsegmentální PE nebo DVT během 6 měsíců jsou povoleny, pokud jsou stabilní, asymptomatičtí a jsou léčeni stabilní dávkou povolené antikoagulace (viz vylučovací kritérium 14) alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby.
    • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (BP) ≥ 150 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě.

  • Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

    • Subjekt má známky nádoru pronikajícího do GI traktu, aktivní peptické vředové onemocnění, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitidu, cholecystitidu, symptomatickou cholangitidu nebo apendicitidu, akutní pankreatitidu, akutní obstrukci pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku.
    • Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.
    • Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou studijní léčby.
  • Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast subjektu v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie (např. infekce/zánět, střevní obstrukce, neschopnost spolknout léky, sociální/psychologické problémy atd. .)
• Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Kavitující plicní léze nebo známé projevy endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění.
• Léze napadající nebo obalující jakékoli velké krevní cévy

• Jiné klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečnou účast ve studii.

  • Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti.
  • Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza.
  • Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C).
  • Známá anamnéza COVID-19, pokud se subjekt klinicky nezotavil z nemoci alespoň 30 dní před první dávkou studijní léčby.
• Velký chirurgický zákrok (např. laparoskopická nefrektomie, GI chirurgie, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 2 týdnů před první dávkou studované léčby nebo menší chirurgické zákroky během 10 dnů před první dávkou studované léčby.

• Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby.

  -- Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou způsobilé.

• Korigovaný QT interval vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) během 14 dnů před první dávkou studijní léčby.

  --Poznámka: Pokud jediné EKG ukazuje QTcF s absolutní hodnotou > 500 ms, musí být provedena dvě další EKG v intervalech přibližně 3 minut do 30 minut po úvodním EKG a průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF bude použít k určení způsobilosti.

• Neschopnost polykat tablety
• Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků.

• Známá infekce HIV s detekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců od předpokládaného zahájení léčby.

  --Poznámka: Subjekty na účinné antiretrovirové terapii s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců od předpokládaného zahájení léčby jsou způsobilé pro tuto studii.

• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření, radiografické nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)) nebo hepatitida C.
• Poznámka: Subjekty s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilé. Subjekty pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilé pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
• Lékařské, psychiatrické, kognitivní nebo jiné stavy, které mohou ohrozit schopnost subjektu porozumět informacím subjektu, poskytnout informovaný souhlas, splnit protokol studie nebo dokončit studii.
• Subjekty užívající zakázané léky, jak je popsáno v části 6.8.2. Před zahájením léčby by mělo dojít k vymývací periodě zakázaných léků po dobu nejméně pěti poločasů nebo podle klinické indikace.