Estudo de escalonamento de dose de cabozantinibe em combinação com lutécio-177 (177Lu)-PSMA-617 em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração (CaboLu)

Critério de inclusão:

• Indivíduo do sexo masculino com idade ≥ 18 anos.
• Adenocarcinoma da próstata confirmado histológica ou citologicamente sem histologia de pequenas células.
• Orquiectomia prévia e/ou terapia de privação androgênica em andamento e um nível castrado de testosterona sérica (
• Tratamento prévio com pelo menos uma Nova Terapia Hormonal (NHT) anterior, definida como terapias antiandrogênicas de segunda geração que incluem, entre outros, acetato de abiraterona, enzalutamida, apalutamida e darolutamida.
• Deve ter sido previamente tratado com pelo menos 2 ciclos de um regime contendo taxano (como docetaxel ou cabazitaxel).
• ≥ 1 lesão positiva para PSMA e/ou doença metastática predominantemente positiva para PSMA e sem lesão metastática dominante negativa para PSMA.
• Deve ter mCRPC progressivo de acordo com o investigador responsável pelo tratamento.
• Status de desempenho ECOG ≤ 1.

• Função adequada dos órgãos, definida como:

  • Hematologico:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/µL sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos
    • Contagem de glóbulos brancos ≥ 3000/µL.
    • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/µL
    • Hemoglobina ≥ 9g/dL
    • Albumina sérica ≥ 2,5 g/dl
    • PT/INR ou teste de tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3x o LSN laboratorial

  • Hepático:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5x limite superior institucional do normal (LSN)
    • Para indivíduos com doença de Gilbert: ≤ 3x LSN
    • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3x o limite superior do normal (LSN).

  • Renal:

    • Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), ou proteína na urina de 24 horas ≤ 1 g
    • Depuração de creatinina estimada ≥ 30 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault
• Pacientes férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos de contracepção clinicamente aceitos (por exemplo, métodos de barreira, incluindo preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida) durante o estudo e por 6 meses após a última dose de tratamento do estudo de acordo com a seção 5.4.2.
• Recuperação da linha de base ou ≤ Grau 1 CTCAE v5 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.
• Capaz de fornecer consentimento informado e disposto a assinar um formulário de consentimento aprovado em conformidade com as diretrizes federais e institucionais.
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida > 3 meses.

Critério de exclusão:

• Recebendo outros agentes anti-câncer em investigação.
• Tratamento prévio com cabozantinib
• Tratamento anterior com estrôncio-89, samário-153, rênio-186, rênio-188, rádio-223 ou irradiação de hemi-corpo dentro de 6 meses antes da randomização.
• Terapia prévia de radioligantes direcionados a PSMA
• Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase experimental) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Recebimento de qualquer tipo de terapia citotóxica, biológica ou outra terapia anticancerígena sistêmica (incluindo experimental) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas ou qualquer outra terapia de radiação dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis.
• Compressão medular sintomática ou achados clínicos ou radiológicos indicativos de compressão iminente da medula.
• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que sejam adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo após radioterapia ou pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo após tratamento maior cirurgia (por exemplo, remoção ou biópsia de metástase cerebral).
• Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da primeira dose do tratamento do estudo.
• Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo, pequena cirurgia dentro de 10 dias ou indivíduos que não se recuperaram totalmente de uma grande cirurgia.
• Qualquer outra malignidade ativa no momento da primeira dose do tratamento do estudo ou diagnóstico de outra malignidade dentro de 3 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo que requeira tratamento ativo, com exceção de malignidades com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, 5- taxa de OS ano > 90%), como cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ da mama.

• Anticoagulação concomitante com agentes cumarínicos (por exemplo, varfarina), inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrana), inibidor direto do fator Xa betrixaban ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

  • Uso profilático de aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose
  • Doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores diretos do fator Xa rivaroxabana, edoxabana ou apixabana em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estejam em uma dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou tumor.

• Evidência atual de doença intercorrente significativa e não controlada, incluindo, entre outras, as seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares:

    • Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves.
    • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outros eventos isquêmicos ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
    • Indivíduos com diagnóstico de EP incidental, subsegmentar ou TVP dentro de 6 meses são permitidos se estáveis, assintomáticos e tratados com uma dose estável de anticoagulação permitida (ver critério de exclusão 14) por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo.
    • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada ≥ 150 mm Hg sistólica ou > 90 mmHg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal.

  • Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:

    • O indivíduo tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica.
    • Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
    • Nota: A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose do tratamento do estudo.
  • Qualquer outra condição que, no julgamento do Investigador, contra-indicasse a participação do sujeito no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico (por exemplo, infecção/inflamação, obstrução intestinal, incapacidade de engolir medicamentos, questões sociais/psicológicas, etc. .)
• Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida.
• Lesões invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante

• Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo.

  • Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza.
  • Hipotireoidismo descompensado/sintomático.
  • Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).
  • História conhecida de COVID-19, a menos que o sujeito tenha se recuperado clinicamente da doença pelo menos 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Grande cirurgia (por exemplo, nefrectomia laparoscópica, cirurgia GI, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo ou pequenas cirurgias dentro de 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

• Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo.

  --Indivíduos com complicações em curso clinicamente relevantes de cirurgia anterior não são elegíveis.

• Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por eletrocardiograma (ECG) dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

  --Nota: Se um único ECG mostrar um QTcF com um valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 min devem ser realizados dentro de 30 min após o ECG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTcF será ser usado para determinar a elegibilidade.

• Incapacidade de engolir comprimidos
• Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo.

• Infecção por HIV conhecida com carga viral detectável dentro de 6 meses do início previsto do tratamento.

  --Observação: Indivíduos em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses do início previsto do tratamento são elegíveis para este estudo.

• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico, achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)) ou hepatite C.
• Observação: Indivíduos com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Indivíduos positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
• Condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras que possam comprometer a capacidade do sujeito de entender as informações do sujeito, dar consentimento informado, cumprir o protocolo do estudo ou concluir o estudo.
• Indivíduos que tomam medicamentos proibidos conforme descrito na Seção 6.8.2. Um período de washout de medicamentos proibidos por um período de pelo menos cinco meias-vidas ou conforme clinicamente indicado deve ocorrer antes do início do tratamento.