Cabozantinib 联合 Lutetium-177 (177Lu)-PSMA-617 在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的剂量递增研究 (CaboLu)

纳入标准：

• 年龄≥18 岁的男性受试者。
• 经组织学或细胞学证实的前列腺腺癌，无小细胞组织学。
• 既往睾丸切除术和/或正在进行的雄激素剥夺治疗和去势血清睾酮水平（
• 先前至少接受过一种新型激素疗法 (NHT) 的治疗，该疗法被定义为第二代抗雄激素疗法，包括但不限于醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和达洛鲁胺。
• 之前必须接受过至少 2 个周期的含有紫杉烷的方案（例如多西他赛或卡巴他赛）。
• ≥ 1 个 PSMA 阳性病灶和/或主要为 PSMA 阳性且无显性 PSMA 阴性转移病灶的转移性疾病。
• 根据治疗研究者的规定，必须患有进行性 mCRPC。
• ECOG 体能状态 ≤ 1。

• 足够的器官功能定义为：

  • 血液学：

    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500/µL，无粒细胞集落刺激因子支持
    • 白细胞计数 ≥ 3000/µL。
    • 血小板计数 ≥ 100,000/µL
    • 血红蛋白 ≥ 9g/dL
    • 血清白蛋白 ≥ 2.5 g/dl
    • PT/INR 或部分凝血活酶时间 (PTT) 测试 < 1.3 倍实验室 ULN

  • 肝脏：

    • 总胆红素≤ 1.5 倍机构正常上限 (ULN)
    • 对于患有吉尔伯特病的受试者：≤ 3x ULN
    • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3 倍正常值上限 (ULN)。

  • 肾脏：

    • 尿蛋白/肌酐比值 (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol)，或 24 小时尿蛋白 ≤ 1 g
    • 根据 Cockcroft-Gault 公式估算的肌酐清除率 ≥ 30 mL/min
• 性活跃的可生育患者及其伴侣必须同意在研究过程中和最后一次给药后的 6 个月内使用医学上可接受的避孕方法（例如，屏障方法，包括男用避孕套、女用避孕套或带有杀精子凝胶的隔膜）根据第 5.4.2 节研究治疗。
• 从与任何先前治疗相关的毒性中恢复到基线或≤ 1 级 CTCAE v5，除非 AE 在临床上不显着和/或在支持疗法中稳定。
• 能够提供知情同意并愿意签署符合联邦和机构指南的批准同意书。
• 患者的预期寿命必须大于 3 个月。

排除标准：

• 接受其他研究性抗癌药物。
• 既往使用卡博替尼治疗
• 在随机分组前 6 个月内曾接受过锶 89、钐 153、铼 186、铼 188、镭 223 或半体照射治疗。
• 以前的 PSMA 靶向放射配体疗法
• 在研究治疗首次给药前 2 周内收到任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究性激酶抑制剂）。
• 在研究治疗的首次给药前 4 周内接受过任何类型的细胞毒性、生物或其他全身性抗癌治疗（包括研究性治疗）。
• 在研究治疗的首剂给药前 2 周内接受骨转移放射治疗或 4 周内接受任何其他放射治疗。
• 在研究治疗的第一剂给药前 6 周内用放射性核素进行全身治疗。
• 因既往放射治疗而出现临床相关持续并发症的受试者不符合条件。
• 有症状的脊髓受压，或表明即将发生的脊髓受压的临床或放射学发现。
• 已知的脑转移或颅脑硬膜外疾病，除非经过充分的放疗和/或手术（包括放射外科手术）治疗，并且在放疗后首次研究治疗之前稳定至少 4 周，或在主要治疗后首次研究治疗之前稳定至少 4 周手术（例如，脑转移瘤的切除或活检）。
• 在研究治疗的第一剂之前，受试者的大手术或小手术的伤口必须完全愈合。
• 符合条件的受试者必须没有神经系统症状，并且在研究治疗的第一剂给药时没有接受皮质类固醇治疗。
• 开始研究药物前 4 周内的大手术，10 天内的小手术，或未从大手术中完全恢复的受试者。
• 在研究治疗药物首次给药时患有任何其他活动性恶性肿瘤或在研究治疗药物首次给药前 3 年内诊断出另一种需要积极治疗的恶性肿瘤，转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤除外（例如，5- year OS rate > 90%)，如已经明显治愈的局部可治愈癌症，如基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌或乳腺原位癌。

• 与香豆素类药物（例如华法林）、直接凝血酶抑制剂（例如达比加群）、直接因子 Xa 抑制剂贝曲西班或血小板抑制剂（例如氯吡格雷）同时进行抗凝治疗。 允许使用的抗凝剂如下：

  • 预防性使用低剂量阿司匹林保护心脏（根据当地适用指南）和低剂量低分子量肝素 (LMWH)
  • 治疗剂量的 LMWH 或直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班、依度沙班或阿哌沙班抗凝剂用于没有已知脑转移的受试者，这些受试者在研究治疗的首次给药前接受稳定剂量的抗凝剂治疗至少 1 周，并且没有临床显着的出血性并发症抗凝方案或肿瘤。

• 不受控制的重大并发疾病的当前证据，包括但不限于以下情况：

  • 心血管疾病：

    • 充血性心力衰竭纽约心脏协会III级或IV级，不稳定型心绞痛，严重的心律失常。
    • 研究治疗首次给药前 6 个月内发生过中风（包括短暂性脑缺血发作 [TIA]）、心肌梗塞 (MI) 或其他缺血事件或血栓栓塞事件（例如，深静脉血栓形成、肺栓塞）。
    • 如果受试者稳定、无症状，并且在接受首次研究治疗之前至少 1 周接受稳定剂量的允许抗凝治疗（参见排除标准 14），则允许在 6 个月内诊断为偶发性、亚段 PE 或 DVT 的受试者。
    • 未控制的高血压定义为持续血压 (BP) ≥ 150 mm Hg 收缩压或 > 90 mmHg 舒张压，尽管进行了最佳的抗高血压治疗。

  • 胃肠道 (GI) 疾病，包括与穿孔或瘘管形成高风险相关的疾病：

    • 受试者有肿瘤侵犯胃肠道、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病（例如克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎、胰管或胆总管急性阻塞的证据，或胃出口梗阻。
    • 研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹腔内脓肿。
    • 注意：在首次给予研究治疗之前，必须确认腹内脓肿完全愈合。
  • 根据研究者的判断，由于安全问题或遵守临床研究程序（例如，感染/炎症、肠梗阻、无法吞咽药物、社会/心理问题等），会禁止受试者参与临床研究的任何其他情况.)
• 研究治疗药物首次给药前 12 周内有临床意义的血尿、呕血或咯血 > 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血，或其他显着出血史（例如肺出血）。
• 空洞性肺部病变或已知的气管内或支气管内疾病表现。
• 病变侵犯或包裹任何主要血管

• 会妨碍安全参与研究的其他具有临床意义的疾病。

  • 严重的不愈合伤口/溃疡/骨折。
  • 无代偿性/症状性甲状腺功能减退症。
  • 中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B 或 C）。
  • 已知的 COVID-19 病史，除非受试者在首次研究治疗前至少 30 天已从疾病中临床康复。
• 在研究治疗药物首次给药前 2 周内进行过大手术（例如，腹腔镜肾切除术、胃肠道手术、脑转移灶切除或活组织检查）或在研究治疗药物首次给药前 10 天内进行过小手术。

• 在研究治疗的第一剂之前，受试者的大手术或小手术的伤口必须完全愈合。

  --因先前手术而出现临床相关持续并发症的受试者不符合资格。

• 在研究治疗药物首次给药前 14 天内，通过 Fridericia 公式 (QTcF) 计算的校正 QT 间期 > 500 毫秒/心电图 (ECG)。

  --注意：如果单次心电图显示 QTcF 的绝对值 > 500 毫秒，则必须在初始心电图后 30 分钟内以大约 3 分钟的间隔进行两次额外的心电图检查，并且 QTcF 的这三个连续结果的平均值将用于确定资格。

• 无法吞服药片
• 先前确定对研究治疗制剂的成分过敏或超敏反应。

• 在预期开始治疗后的 6 个月内已知感染了可检测病毒载量的 HIV。

  --注意：在预期治疗开始后 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的受试者有资格参加本试验。

• 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查、影像学检查结果和符合当地实践的结核病检测）、乙型肝炎（已知 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果阳性）或丙型肝炎。
• 注意：具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的受试者符合条件。 仅当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的受试者才有资格参加。
• 可能损害受试者理解受试者信息、给予知情同意、遵守研究方案或完成研究的能力的医学、精神病学、认知或其他状况。
• 受试者服用第 6.8.2 节中所述的违禁药物。 在开始治疗之前，应有至少五个半衰期或临床指示的禁用药物清除期。