Dosiseskalationsstudie von Cabozantinib in Kombination mit Lutetium-177 (177Lu)-PSMA-617 bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (CaboLu)

Einschlusskriterien:

• Männliche Person im Alter von ≥ 18 Jahren.
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom der Prostata ohne kleinzellige Histologie.
• Vorherige Orchiektomie und/oder andauernde Androgendeprivationstherapie und ein kastrierter Serumtestosteronspiegel (
• Vorherige Behandlung mit mindestens einer früheren neuartigen Hormontherapie (NHT), definiert als Antiandrogentherapien der zweiten Generation, die Abirateronacetat, Enzalutamid, Apalutamid und Darolutamid umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind.
• Muss zuvor mit mindestens 2 Zyklen eines taxanhaltigen Regimes (wie Docetaxel oder Cabazitaxel) behandelt worden sein.
• ≥ 1 PSMA-positive Läsion und/oder metastasierende Erkrankung, die überwiegend PSMA-positiv ist und keine dominante PSMA-negative metastatische Läsion aufweist.
• Muss gemäß dem behandelnden Prüfarzt ein progressives mCRPC haben.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1.

• Angemessene Organfunktion im Sinne von:

  • Hämatologie:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/µL ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor-Unterstützung
    • Leukozytenzahl ≥ 3000/µL.
    • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µL
    • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
    • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dl
    • PT/INR oder partieller Thromboplastinzeittest (PTT) < 1,3x der Labor-ULN

  • Leber:

    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN)
    • Für Personen mit Gilbert-Krankheit: ≤ 3x ULN
    • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3x Obergrenze des Normalwerts (ULN).

  • Nieren:

    • Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) oder Protein im 24-h-Urin ≤ 1 g
    • Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel
• Sexuell aktive fruchtbare Patientinnen und ihre Partner müssen zustimmen, während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis von medizinisch anerkannte Methoden der Empfängnisverhütung (z Studienbehandlung gemäß Abschnitt 5.4.2.
• Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 CTCAE v5 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die AE(s) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie.
• In der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben und bereit, ein genehmigtes Einverständnisformular zu unterzeichnen, das den föderalen und institutionellen Richtlinien entspricht.
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von >3 Monaten haben.

Ausschlusskriterien:

• Erhalt anderer Prüfpräparate gegen Krebs.
• Vorbehandlung mit Cabozantinib
• Vorherige Behandlung mit Strontium-89, Samarium-153, Rhenium-186, Rhenium-188, Radium-223 oder Halbkörperbestrahlung innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung.
• Vorherige PSMA-gerichtete Radioligandentherapie
• Erhalt eines beliebigen niedermolekularen Kinase-Inhibitors (einschließlich Kinase-Inhibitor in der Erprobung) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Erhalt jeglicher Art von zytotoxischer, biologischer oder anderer systemischer Krebstherapie (einschließlich Prüfverfahren) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen oder jede andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Symptomatische Nabelschnurkompression oder klinische oder radiologische Befunde, die auf eine bevorstehende Nabelschnurkompression hinweisen.
• Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Strahlenchirurgie) behandelt wurden und mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nach einer Strahlentherapie oder mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nach einem Major stabil waren Operation (z. B. Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen).
• Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff aufweisen.
• Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation, kleinere Operation innerhalb von 10 Tagen oder Probanden, die sich von einer größeren Operation nicht vollständig erholt haben.
• Jede andere aktive bösartige Erkrankung zum Zeitpunkt der ersten Dosis des Studienmedikaments oder die Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, die eine aktive Behandlung erfordert, mit Ausnahme von malignen Erkrankungen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. Jahres-OS-Rate > 90 %), wie lokal heilbarer Krebs, der scheinbar geheilt wurde, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Brust.

• Begleitende Antikoagulation mit Cumarin-Wirkstoffen (z. B. Warfarin), direkten Thrombin-Inhibitoren (z. B. Dabigatran), direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Betrixaban oder Thrombozyten-Inhibitoren (z. B. Clopidogrel). Erlaubte Antikoagulanzien sind:

  • Prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zum Herzschutz (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) und niedrig dosiertem Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH)
  • Therapeutische Dosen von LMWH oder Antikoagulation mit direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Patienten ohne bekannte Hirnmetastasen, die mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen erhalten Antikoagulationstherapie oder des Tumors.

• Aktuelle Anzeichen einer unkontrollierten, signifikanten interkurrenten Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

    • Herzinsuffizienz New York Heart Association Klasse III oder IV, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.
    • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
    • Probanden mit einer Diagnose einer zufälligen, subsegmentalen LE oder TVT innerhalb von 6 Monaten sind zugelassen, wenn sie stabil, asymptomatisch sind und mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit einer stabilen Dosis eines zulässigen Antikoagulans (siehe Ausschlusskriterium 14) behandelt wurden.
    • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) ≥ 150 mmHg systolisch oder > 90 mmHg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung.

  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

    • Das Subjekt hat Hinweise auf einen Tumor, der in den Gastrointestinaltrakt eindringt, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung, akute Pankreatitis, akute Obstruktion des Pankreasgangs oder gemeinsamen Gallengangs oder Magenausgangsobstruktion.
    • Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
    • Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominellen Abszesses muss vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bestätigt werden.
  • Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung der klinischen Studienverfahren gegen die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie sprechen würde (z. B. Infektion/Entzündung, Darmverschluss, Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken, soziale/psychologische Probleme usw .)
• Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung.
• Läsionen, die in größere Blutgefäße eindringen oder diese umhüllen

• Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden.

  • Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch.
  • Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose.
  • Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).
  • Bekannte Vorgeschichte von COVID-19, es sei denn, das Subjekt hat sich mindestens 30 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung klinisch von der Krankheit erholt.
• Größere Operation (z. B. laparoskopische Nephrektomie, gastrointestinale Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder kleinere Operationen innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

• Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff aufweisen.

  --Probanden mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt.

• Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms pro Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

  --Hinweis: Wenn ein einzelnes EKG ein QTcF mit einem absoluten Wert > 500 ms zeigt, müssen innerhalb von 30 min nach dem ersten EKG zwei weitere EKGs in Abständen von etwa 3 min durchgeführt werden, und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden QTcF-Ergebnisse wird ermittelt verwendet werden, um die Eignung zu bestimmen.

• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken
• Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen.

• Bekannte HIV-Infektion mit nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten nach dem voraussichtlichen Behandlungsbeginn.

  --Hinweis: Probanden, die eine wirksame antiretrovirale Therapie mit einer nicht nachweisbaren Viruslast innerhalb von 6 Monaten nach dem erwarteten Behandlungsbeginn erhalten, sind für diese Studie geeignet.

• Aktive Infektion, einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung, Röntgenbefunde und TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis) oder Hepatitis C.
• Hinweis: Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Probanden, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
• Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Bedingungen, die die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen können, die Probandeninformationen zu verstehen, eine Einverständniserklärung abzugeben, das Studienprotokoll einzuhalten oder die Studie abzuschließen.
• Probanden, die verbotene Medikamente einnehmen, wie in Abschnitt 6.8.2 beschrieben. Vor Beginn der Behandlung sollte eine Auswaschphase verbotener Medikamente für einen Zeitraum von mindestens fünf Halbwertszeiten oder wie klinisch angezeigt erfolgen.