Étude d'escalade de dose du cabozantinib en association avec le lutétium-177 (177Lu)-PSMA-617 chez des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CaboLu)

Critère d'intégration:

• Sujet masculin âgé de ≥ 18 ans.
• Adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement ou cytologiquement sans histologie à petites cellules.
• Une orchidectomie antérieure et/ou un traitement anti-androgène en cours et un taux de testostérone sérique de castration (
• Traitement antérieur avec au moins une nouvelle thérapie hormonale (NHT), définie comme des thérapies anti-androgènes de deuxième génération qui incluent, mais sans s'y limiter, l'acétate d'abiratérone, l'enzalutamide, l'apalutamide et le darolutamide.
• Doit avoir été préalablement traité avec au moins 2 cycles d'un régime contenant des taxanes (comme le docétaxel ou le cabazitaxel).
• ≥ 1 lésion positive au PSMA et/ou maladie métastatique qui est principalement positive au PSMA et sans lésion métastatique dominante au PSMA négatif.
• Doit avoir un CPRCm progressif selon l'investigateur traitant.
• Statut de performance ECOG ≤ 1.

• Fonction organique adéquate telle que définie comme :

  • Hématologique :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/µL sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes
    • Nombre de globules blancs ≥ 3000/µL.
    • Numération plaquettaire ≥ 100 000/µL
    • Hémoglobine ≥ 9g/dL
    • Albumine sérique ≥ 2,5 g/dl
    • PT/INR ou test du temps de thromboplastine partielle (PTT) < 1,3 x la LSN du laboratoire

  • Hépatique:

    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
    • Pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert : ≤ 3x LSN
    • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3x la limite supérieure de la normale (LSN).

  • Rénal:

    • Rapport protéines/créatinine urinaires (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), ou protéines urinaires sur 24 h ≤ 1 g
    • Clairance estimée de la créatinine ≥ 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault
• Les patients fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception médicalement acceptées (par exemple, des méthodes de barrière, y compris le préservatif masculin, le préservatif féminin ou le diaphragme avec gel spermicide) au cours de l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose de étudier le traitement conformément à la section 5.4.2.
• Récupération à la ligne de base ou ≤ Grade 1 CTCAE v5 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les EI ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien.
• Capable de fournir un consentement éclairé et disposé à signer un formulaire de consentement approuvé conforme aux directives fédérales et institutionnelles.
• Les patients doivent avoir une espérance de vie > 3 mois.

Critère d'exclusion:

• Recevoir d'autres agents anticancéreux expérimentaux.
• Traitement antérieur par cabozantinib
• Traitement antérieur avec du strontium-89, du samarium-153, du rhénium-186, du rhénium-188, du radium-223 ou une irradiation de l'hémicorps dans les 6 mois précédant la randomisation.
• Thérapie par radioligand ciblant le PSMA
• Réception de tout type d'inhibiteur de kinase à petite molécule (y compris l'inhibiteur de kinase expérimental) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Réception de tout type de traitement anticancéreux systémique cytotoxique, biologique ou autre (y compris expérimental) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines ou toute autre radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles.
• Compression symptomatique du cordon, ou résultats cliniques ou radiologiques indiquant une compression imminente du cordon.
• Métastases cérébrales connues ou maladie péridurale crânienne, sauf traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude après la radiothérapie ou au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude après un traitement majeur chirurgie (par exemple, ablation ou biopsie de métastases cérébrales).
• Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude.
• Les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans corticothérapie au moment de la première dose du traitement à l'étude.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début du médicament à l'étude, chirurgie mineure dans les 10 jours ou sujets qui ne se sont pas complètement remis d'une chirurgie majeure.
• Toute autre tumeur maligne active au moment de la première dose du traitement à l'étude ou diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les 3 ans précédant la première dose du traitement à l'étude qui nécessite un traitement actif, à l'exception des tumeurs malignes avec un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, 5- taux de SG par an > 90 %), tels que les cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ du sein.

• Anticoagulation concomitante avec des agents coumariniques (p. Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

  • Utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables) et d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose
  • Doses thérapeutiques d'HBPM ou d'anticoagulation avec des inhibiteurs directs du facteur Xa rivaroxaban, edoxaban ou apixaban chez des sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives du régime d'anticoagulation ou la tumeur.

• Preuve actuelle d'une maladie intercurrente importante non maîtrisée, y compris, mais sans s'y limiter, les affections suivantes :

  • Troubles cardiovasculaires :

    • Insuffisance cardiaque congestive Classe III ou IV de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves.
    • Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autres événements ischémiques, ou événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
    • Les sujets ayant reçu un diagnostic d'EP ou de TVP sous-segmentaire accidentelle dans les 6 mois sont autorisés s'ils sont stables, asymptomatiques et traités avec une dose stable d'anticoagulation autorisée (voir critère d'exclusion 14) pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude.
    • Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue ≥ 150 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.

  • Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules :

    • Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, d'ulcère peptique actif, de maladie intestinale inflammatoire (par exemple, la maladie de Crohn), de diverticulite, de cholécystite, de cholangite ou d'appendicite symptomatique, de pancréatite aiguë, d'obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque, ou obstruction de la sortie gastrique.
    • Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
    • Remarque : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose du traitement à l'étude.
  • Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du sujet à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité ou de conformité aux procédures d'étude clinique (par exemple, infection/inflammation, obstruction intestinale, incapacité d'avaler des médicaments, problèmes sociaux/psychologiques, etc. .)
• Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue de maladie endotrachéale ou endobronchique.
• Lésions envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins

• Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude.

  • Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
  • Hypothyroïdie non compensée/symptomatique.
  • Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C).
  • Antécédents connus de COVID-19, sauf si le sujet s'est cliniquement rétabli de la maladie au moins 30 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
• Chirurgie majeure (par exemple, néphrectomie laparoscopique, chirurgie gastro-intestinale, ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ou chirurgies mineures dans les 10 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.

• Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude.

  -- Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une intervention chirurgicale antérieure ne sont pas éligibles.

• Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms par électrocardiogramme (ECG) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.

  --Remarque : Si un seul ECG montre un QTcF avec une valeur absolue > 500 ms, deux ECG supplémentaires à des intervalles d'environ 3 min doivent être effectués dans les 30 min après l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF sera servir à déterminer l'admissibilité.

• Incapacité à avaler des comprimés
• Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude.

• Infection à VIH connue avec une charge virale détectable dans les 6 mois suivant le début prévu du traitement.

  --Remarque : Les sujets sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois suivant le début prévu du traitement sont éligibles pour cet essai.

• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique, les résultats radiographiques et les tests de dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)) ou hépatite C.
• Remarque : les sujets ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les sujets positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
• Conditions médicales, psychiatriques, cognitives ou autres qui peuvent compromettre la capacité du sujet à comprendre les informations du sujet, à donner son consentement éclairé, à se conformer au protocole de l'étude ou à terminer l'étude.
• Les sujets prenant des médicaments interdits comme décrit dans la section 6.8.2. Une période de sevrage des médicaments interdits pour une période d'au moins cinq demi-vies ou tel qu'indiqué cliniquement doit avoir lieu avant le début du traitement.