A kabozantinib és a lutécium-177 (177Lu)-PSMA-617 kombinációs dózis-emelési vizsgálata áttétes kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő betegeknél (CaboLu)

Bevételi kritériumok:

• Férfi alany ≥ 18 éves.
• Szövettanilag vagy citológiailag igazolt prosztata adenokarcinóma kissejtes szövettan nélkül.
• Korábbi orchiectomia és/vagy folyamatban lévő androgénmegvonásos terápia és kasztrált szérum tesztoszteronszint (
• Előzetes kezelés legalább egy korábbi új hormonterápiával (NHT), amely második generációs antiandrogén terápiaként definiálható, amely magában foglalja, de nem kizárólagosan, abirateron-acetátot, enzalutamidot, apalutamidet és darolutamidet.
• Korábban legalább 2 ciklus taxánt tartalmazó sémával (például docetaxel vagy kabazitaxel) kellett kezelnie.
• ≥ 1 PSMA-pozitív elváltozás és/vagy áttétes betegség, amely túlnyomórészt PSMA-pozitív, és nincs domináns PSMA-negatív metasztatikus lézió.
• Progresszív mCRPC-vel kell rendelkeznie a kezelő vizsgáló szerint.
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 1.

• Megfelelő szervi működés a következőképpen definiálva:

  • Hematológiai:

    • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/µL granulocita kolónia-stimuláló faktor támogatás nélkül
    • Fehérvérsejtszám ≥ 3000/µL.
    • Thrombocytaszám ≥ 100 000/µL
    • Hemoglobin ≥ 9g/dl
    • Szérum albumin ≥ 2,5 g/dl
    • PT/INR vagy parciális tromboplasztin idő (PTT) teszt a laboratóriumi ULN 1,3-szorosa

  • Máj:

    • Összes Bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)
    • Gilbert-kórban szenvedő betegeknél: ≤ 3x ULN
    • Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ a normálérték felső határának (ULN) 3-szorosa.

  • Vese:

    • A vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), vagy 24 órás vizeletfehérje ≤ 1 g
    • A becsült kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet szerint
• A szexuálisan aktív, termékeny betegeknek és partnereiknek meg kell állapodniuk abban, hogy orvosilag elfogadott fogamzásgátlási módszereket alkalmaznak (pl. barrier-módszerek, beleértve a férfi óvszert, női óvszert vagy a spermicid géllel ellátott rekeszizomzatot) a vizsgálat ideje alatt és az utolsó adag beadását követően 6 hónapig. vizsgálati kezelés az 5.4.2. szakasznak megfelelően.
• A kiindulási értékre vagy ≤ 1. fokozatú CTCAE v5 helyreállás bármely korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásból, kivéve, ha a mellékhatás(ok) klinikailag nem szignifikánsak és/vagy stabilak a szupportív kezelés során.
• Képes tájékozott beleegyezést adni, és hajlandó aláírni egy jóváhagyott beleegyezési űrlapot, amely megfelel a szövetségi és intézményi irányelveknek.
• A betegek várható élettartamának >3 hónapnak kell lennie.

Kizárási kritériumok:

• Egyéb vizsgált rákellenes szerek fogadása.
• Előzetes kabozantinib kezelés
• Korábbi kezelés stroncium-89-cel, szamárium-153-mal, rénium-186-tal, rénium-188-mal, rádium-223-mal vagy féltest besugárzással a randomizálást megelőző 6 hónapon belül.
• Korábbi PSMA-célzott radioligand terápia
• Bármilyen típusú kis molekulájú kináz gátló (beleértve a vizsgálati kináz inhibitort is) kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül.
• Bármilyen típusú citotoxikus, biológiai vagy egyéb szisztémás rákellenes terápia (beleértve a vizsgálatot is) kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 4 héten belül.
• Csontáttétek sugárkezelése a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül, vagy bármilyen más sugárterápia 4 héten belül.
• Szisztémás kezelés radionuklidokkal a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 héten belül.
• Azok az alanyok, akiknek a korábbi sugárkezelésből származó, klinikailag jelentős szövődményei vannak, nem vehetők igénybe.
• Tünetekkel járó köldökzsinór-kompresszió vagy klinikai vagy radiológiai leletek, amelyek a közelgő kötélkompresszióra utalnak.
• Ismert agyi metasztázisok vagy koponya epidurális betegsége, kivéve, ha megfelelően kezelték sugárterápiával és/vagy műtéttel (beleértve a sugársebészetet is), és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 4 hétig stabil a sugárkezelést követően, vagy legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt a súlyos betegség után. műtét (pl. agyi metasztázis eltávolítása vagy biopsziája).
• A vizsgálati kezelés első adagja előtt az alanyoknak teljes sebnek kell begyógyulniuk nagyobb vagy kisebb műtétekből.
• A vizsgálatra jogosult alanyoknak neurológiailag tünetmentesnek kell lenniük, és kortikoszteroid-kezelés nélkül kell lenniük a vizsgálati kezelés első adagja idején.
• Nagy műtét a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 4 héten belül, kisebb műtét 10 napon belül, vagy olyan személyek, akik nem gyógyultak meg teljesen a nagy műtétből.
• Bármilyen más aktív rosszindulatú daganat a vizsgálati kezelés első adagjának beadása idején vagy egy másik rosszindulatú daganat diagnosztizálása a vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 3 éven belül, amely aktív kezelést igényel, kivéve azokat a rosszindulatú daganatokat, amelyeknél elhanyagolható a metasztázis vagy a halál kockázata (pl. éves OS arány > 90%), mint például a helyileg gyógyítható daganatok, amelyek látszólag gyógyultak, mint például a bazális vagy laphámsejtes bőrrák, a felületes hólyagrák vagy az emlő in situ karcinóma.

• Egyidejű véralvadásgátló szerek kumarin szerek (például warfarin), direkt trombin inhibitorok (pl. dabigatran), direkt Xa faktor inhibitor betrixaban vagy thrombocyta-inhibitorok (például klopidogrél). A megengedett antikoagulánsok a következők:

  • Kis dózisú aszpirin profilaktikus alkalmazása szívvédelem céljából (a helyi iránymutatások szerint) és kis dózisú kis molekulatömegű heparinok (LMWH)
  • Terápiás dózisú LMWH vagy véralvadásgátló direkt Xa faktor inhibitorokkal, rivaroxabannal, edoxabannal vagy apixabannal olyan alanyoknál, akiknek nincs ismert agyi metasztázisuk, és akik a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 1 hétig stabil dózisú véralvadásgátlót szednek anélkül, hogy klinikailag jelentős vérzéses szövődmények jelentkeznének. véralvadásgátló kezelés vagy a daganat.

• Az ellenőrizetlen, jelentős interkurrens betegségek jelenlegi bizonyítékai, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

  • Szív- és érrendszeri rendellenességek:

    • Pangásos szívelégtelenség New York Heart Association III. vagy IV. osztálya, instabil angina pectoris, súlyos szívritmuszavarok.
    • Stroke (beleértve a tranziens ischaemiás rohamot [TIA]), szívinfarktus (MI) vagy egyéb ischaemiás esemény, vagy tromboembóliás esemény (pl. mélyvénás trombózis, tüdőembólia) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónappal.
    • Azok az alanyok, akiknél 6 hónapon belül véletlenszerű, szubszegmentális PE vagy MVT diagnosztizáltak, megengedettek, ha stabilak, tünetmentesek, és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 1 hétig stabil dózisú engedélyezett véralvadásgátlóval kezelték őket (lásd a 14. kizárási kritériumot).
    • Kontrollálatlan hypertonia: tartós vérnyomás (BP) ≥ 150 Hgmm szisztolés vagy >90 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére.

  • Gasztrointesztinális (GI) rendellenességek, beleértve azokat, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak:

    • Az alanynak bizonyítéka van a gyomor-bél traktusba behatoló daganatra, aktív peptikus fekélybetegségre, gyulladásos bélbetegségre (pl. Crohn-betegség), divertikulitisre, epehólyag-gyulladásra, tüneti cholangitisre vagy vakbélgyulladásra, akut hasnyálmirigy-gyulladásra, a hasnyálmirigy- vagy közös epeutak akut elzáródására, vagy gyomorkimeneti elzáródás.
    • Hasi fisztula, GI-perforáció, bélelzáródás vagy intraabdominális tályog a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül.
    • Megjegyzés: A vizsgálati kezelés első adagja előtt meg kell erősíteni az intraabdominalis tályog teljes gyógyulását.
  • Bármilyen egyéb állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint ellenjavallja az alanynak a klinikai vizsgálatban való részvételét biztonsági megfontolások vagy a klinikai vizsgálati eljárásoknak való megfelelés miatt (pl. fertőzés/gyulladás, bélelzáródás, nem tudja lenyelni a gyógyszert, szociális/pszichológiai problémák stb. .)
• Klinikailag jelentős haematuria, hematemesis vagy több mint 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvérű vérzés, vagy egyéb jelentős vérzés a kórtörténetben (pl. tüdővérzés) a vizsgálati kezelés első adagja előtti 12 héten belül.
• Kavitáló tüdőlézió(k) vagy ismert endotracheális vagy endobronchiális betegség manifesztációja.
• Bármely nagyobb véredényt behatoló vagy behálózó elváltozások

• Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, amelyek kizárják a biztonságos vizsgálatban való részvételt.

  • Súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés.
  • Kompenzálatlan/tünetekkel járó hypothyreosis.
  • Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (Child-Pugh B vagy C).
  • A COVID-19 ismert kórtörténete, kivéve, ha az alany klinikailag felépült a betegségből legalább 30 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
• Nagyobb műtétek (pl. laparoszkópos nefrektómia, GI-műtét, agyi metasztázisok eltávolítása vagy biopszia) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül, vagy kisebb műtétek a vizsgálati kezelés első adagja előtt 10 napon belül.

• A vizsgálati kezelés első adagja előtt az alanyoknak teljes sebnek kell begyógyulniuk nagyobb vagy kisebb műtétekből.

  -- Azok az alanyok, akiknél a korábbi műtétek miatt klinikailag jelentős szövődmények jelentkeztek, nem jogosultak.

• A Fridericia képlettel számított korrigált QT-intervallum (QTcF) > 500 ms/EKG (EKG) a vizsgálati kezelés első adagja előtti 14 napon belül.

  --Megjegyzés: Ha egyetlen EKG 500 ms-nál nagyobb abszolút értékű QTcF-et mutat, a kezdeti EKG után 30 percen belül két további EKG-t kell végezni körülbelül 3 perces időközönként, és a QTcF három egymást követő eredményének átlaga használhatók a jogosultság megállapítására.

• A tabletták lenyelésének képtelensége
• Korábban azonosított allergia vagy túlérzékenység a vizsgálati kezelési készítmények összetevőivel szemben.

• Ismert HIV-fertőzés kimutatható vírusterheléssel a kezelés várható megkezdését követő 6 hónapon belül.

  --Megjegyzés: Azok a személyek, akik hatékony antiretrovirális terápiában részesülnek, és a kezelés várható kezdetétől számított 6 hónapon belül nem észlelhető vírusterhelés, jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban.

• Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai előzményeket, fizikális vizsgálatot, radiográfiai leleteket és a helyi gyakorlatnak megfelelő tbc-tesztet), hepatitis B (ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény) vagy hepatitis C.
• Megjegyzés: Azok az alanyok, akiknek múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzése van (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) jogosultak. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív alanyok csak akkor alkalmasak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.
• Orvosi, pszichiátriai, kognitív vagy egyéb állapotok, amelyek veszélyeztethetik az alany azon képességét, hogy megértse az alany információit, tájékozott beleegyezését adja, megfeleljen a vizsgálati protokollnak vagy befejezze a vizsgálatot.
• A 6.8.2. szakaszban leírtak szerint tiltott gyógyszereket szedő alanyok. A tiltott gyógyszerek legalább öt felezési idejére, vagy klinikailag indokoltnak megfelelő kiürülési periódusnak kell bekövetkeznie a kezelés megkezdése előtt.