Dosis-eskaleringsundersøgelse af Cabozantinib i kombination med lutetium-177 (177Lu)-PSMA-617 hos patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (CaboLu)

Inklusionskriterier:

• Mand i alderen ≥ 18 år.
• Histologisk eller cytologisk bekræftet adenocarcinom i prostata uden småcellet histologi.
• Tidligere orkiektomi og/eller igangværende androgen-deprivationsterapi og et kastratniveau af serumtestosteron (
• Tidligere behandling med mindst én tidligere Novel Hormone Therapy (NHT), defineret som andengenerations anti-androgenterapier, der omfatter, men ikke er begrænset til, abirateronacetat, enzalutamid, apalutamid og darolutamid.
• Skal tidligere have været behandlet med mindst 2 cyklusser af et taxanholdigt regime (såsom docetaxel eller cabazitaxel).
• ≥ 1 PSMA-positiv læsion og/eller metastatisk sygdom, der overvejende er PSMA-positiv og uden dominerende PSMA-negativ metastatisk læsion.
• Skal have progressiv mCRPC ifølge den behandlende investigator.
• ECOG Performance Status ≤ 1.

• Tilstrækkelig organfunktion som defineret som:

  • Hæmatologisk:

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/µL uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte
    • Antal hvide blodlegemer ≥ 3000/µL.
    • Blodpladeantal ≥ 100.000/µL
    • Hæmoglobin ≥ 9g/dL
    • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dl
    • PT/INR eller partiel tromboplastintid (PTT) test < 1,3x laboratoriets ULN

  • Hepatisk:

    • Total bilirubin ≤ 1,5x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
    • For personer med Gilberts sygdom: ≤ 3x ULN
    • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3x øvre normalgrænse (ULN).

  • Nyre:

    • Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) eller 24-timers urinprotein ≤ 1 g
    • Estimeret kreatininclearance ≥ 30 ml/min ved Cockcroft-Gault formel
• Seksuelt aktive fertile patienter og deres partnere skal acceptere at bruge medicinsk accepterede præventionsmetoder (f.eks. barrieremetoder, herunder mandligt kondom, kvindeligt kondom eller diafragma med sæddræbende gel) i løbet af undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af studiebehandling i henhold til afsnit 5.4.2.
• Genopretning til baseline eller ≤ Grad 1 CTCAE v5 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre AE er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling.
• I stand til at give informeret samtykke og villig til at underskrive en godkendt samtykkeformular, der er i overensstemmelse med føderale og institutionelle retningslinjer.
• Patienter skal have en forventet levetid >3 måneder.

Ekskluderingskriterier:

• Modtagelse af andre undersøgelsesmidler mod kræft.
• Forudgående behandling med cabozantinib
• Tidligere behandling med Strontium-89, Samarium-153, Rhenium-186, Rhenium-188, Radium-223 eller hemi-body bestråling inden for 6 måneder før randomisering.
• Tidligere PSMA-målrettet radioligandterapi
• Modtagelse af enhver form for småmolekylekinasehæmmer (inklusive undersøgelseskinasehæmmer) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Modtagelse af enhver form for cytotoksisk, biologisk eller anden systemisk anticancerterapi (inklusive undersøgelse) inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger eller enhver anden strålebehandling inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede.
• Symptomatisk ledningskompression eller kliniske eller radiologiske fund, der indikerer forestående ledningskompression.
• Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive strålekirurgi) og stabile i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling efter strålebehandling eller mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling efter større kirurgi (f.eks. fjernelse eller biopsi af hjernemetastase).
• Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Berettigede forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Større operation inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, mindre operation inden for 10 dage eller forsøgspersoner, der ikke er kommet sig helt efter en større operation.
• Enhver anden aktiv malignitet på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandling eller diagnose af en anden malignitet inden for 3 år før første dosis af undersøgelsesbehandling, der kræver aktiv behandling, med undtagelse af maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5- år OS-rate > 90 %), såsom lokalt helbredelige kræftformer, der tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller brystkræft in situ.

• Samtidig antikoagulering med coumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhæmmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hæmmer betrixaban eller blodpladehæmmere (f.eks. clopidogrel). Tilladte antikoagulantia er følgende:

  • Profylaktisk brug af lavdosis aspirin til kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) og lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH)
  • Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulering med direkte faktor Xa-hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregime eller tumoren.

• Aktuelle beviser for ukontrolleret, betydelig interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse III eller IV, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
    • Slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller andre iskæmiske hændelser eller tromboemboliske hændelser (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli) inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
    • Forsøgspersoner med diagnosen tilfældig, subsegmental PE eller DVT inden for 6 måneder er tilladt, hvis de er stabile, asymptomatiske og behandlet med en stabil dosis af tilladt antikoagulering (se eksklusionskriterium 14) i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling.
    • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) ≥ 150 mm Hg systolisk eller >90 mmHg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling.

  • Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Forsøgspersonen har bevis for tumor, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang, eller obstruktion af maveudløbet.
    • Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
    • Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
  • Enhver anden tilstand, der efter investigators vurdering ville kontraindicere forsøgspersonens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer (f.eks. infektion/betændelse, intestinal obstruktion, ude af stand til at sluge medicin, sociale/psykologiske problemer osv. .)
• Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmotyse af > 0,5 tsk (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom.
• Læsioner, der invaderer eller omslutter større blodkar

• Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse.

  • Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud.
  • Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme.
  • Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C).
  • Kendt historie med COVID-19, medmindre forsøgspersonen er klinisk kommet sig fra sygdommen mindst 30 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Større operation (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-operation, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling eller mindre operationer inden for 10 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling.

• Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling.

  --Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede.

• Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms pr. elektrokardiogram (EKG) inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

  --Bemærk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolut værdi > 500 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er med intervaller på ca. 3 minutter inden for 30 minutter efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF vil bruges til at bestemme berettigelse.

• Manglende evne til at sluge tabletter
• Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne.

• Kendt HIV-infektion med en påviselig viral belastning inden for 6 måneder efter forventet behandlingsstart.

  --Bemærk: Forsøgspersoner i effektiv antiretroviral behandling med en upåviselig viral belastning inden for 6 måneder efter den forventede start af behandlingen er kvalificerede til dette forsøg.

• Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse, røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat) eller hepatitis C.
• Bemærk: Individer med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
• Medicinske, psykiatriske, kognitive eller andre forhold, der kan kompromittere forsøgspersonens evne til at forstå emneinformationen, give informeret samtykke, overholde undersøgelsesprotokollen eller fuldføre undersøgelsen.
• Personer, der tager forbudt medicin som beskrevet i afsnit 6.8.2. En udvaskningsperiode med forbudte medikamenter i en periode på mindst fem halveringstider eller som klinisk indiceret bør forekomme før påbegyndelse af behandlingen.