Badanie zwiększania dawki kabozantynibu w skojarzeniu z lutetem-177 (177Lu)-PSMA-617 u pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (CaboLu)

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyzna w wieku ≥ 18 lat.
• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak gruczołu krokowego bez histologii drobnokomórkowej.
• Wcześniejsza orchiektomia i/lub trwająca terapia deprywacji androgenów oraz kastracyjny poziom testosteronu w surowicy (
• Wcześniejsze leczenie co najmniej jedną nowatorską terapią hormonalną (NHT), zdefiniowane jako terapie antyandrogenowe drugiej generacji, które obejmują między innymi octan abirateronu, enzalutamid, apalutamid i darolutamid.
• Musi być wcześniej leczony co najmniej 2 cyklami schematu zawierającego taksany (takie jak docetaksel lub kabazytaksel).
• ≥ 1 zmiana PSMA-dodatnia i/lub choroba przerzutowa, która jest głównie PSMA-dodatnia i bez dominującej zmiany przerzutowej PSMA-ujemnej.
• Musi mieć progresywne mCRPC według prowadzącego badacza.
• Stan sprawności ECOG ≤ 1.

• Odpowiednia funkcja narządów zdefiniowana jako:

  • Hematologiczny:

    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/µl bez wspomagania czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów
    • Liczba białych krwinek ≥ 3000/µl.
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/µl
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
    • Albumina surowicy ≥ 2,5 g/dl
    • PT/INR lub test czasu częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) < 1,3-krotność laboratoryjnej GGN

  • Wątrobiany:

    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
    • Dla pacjentów z chorobą Gilberta: ≤ 3x GGN
    • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3x górna granica normy (GGN).

  • Nerkowy:

    • Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) lub dobowe stężenie białka w moczu ≤ 1 g
    • Szacowany klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta
• Aktywni seksualnie, płodni pacjenci i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych metod antykoncepcji (np. metod mechanicznych, w tym prezerwatywy dla mężczyzn, prezerwatyw dla kobiet lub krążków z żelem plemnikobójczym) w trakcie badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badane leczenie zgodnie z sekcją 5.4.2.
• Powrót do stanu początkowego lub stopnia ≤ 1 CTCAE v5 z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne podczas leczenia wspomagającego.
• Zdolność do wyrażenia świadomej zgody i chęć podpisania zatwierdzonego formularza zgody, który jest zgodny z wytycznymi federalnymi i instytucjonalnymi.
• Oczekiwana długość życia pacjentów musi przekraczać 3 miesiące.

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymywanie innych eksperymentalnych leków przeciwnowotworowych.
• Wcześniejsze leczenie kabozantynibem
• Wcześniejsze leczenie strontem-89, samarem-153, renem-186, renem-188, radem-223 lub napromienianiem połowy ciała w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
• Poprzednia terapia radioligandem ukierunkowana na PSMA
• Otrzymanie dowolnego typu drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym badanego inhibitora kinazy) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Otrzymanie dowolnego rodzaju cytotoksycznego, biologicznego lub innego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego (w tym eksperymentalnego) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni lub jakakolwiek inna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Ogólnoustrojowe leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się.
• Objawowy ucisk rdzenia kręgowego lub wyniki kliniczne lub radiologiczne wskazujące na zbliżający się ucisk rdzenia kręgowego.
• Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgicznym) i stan stabilny przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku po radioterapii lub co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku po poważnej operacja (np. usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu).
• Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Kwalifikujący się uczestnicy muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie podania pierwszej dawki badanego leku.
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania leku, mała operacja w ciągu 10 dni lub osoby, które nie w pełni wyzdrowiały po poważnej operacji.
• Każdy inny aktywny nowotwór złośliwy w czasie podania pierwszej dawki badanego leku lub rozpoznania innego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, który wymaga aktywnego leczenia, z wyjątkiem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. wskaźnik OS > 90%), takich jak miejscowo wyleczalne nowotwory, które zostały pozornie wyleczone, takie jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ piersi.

• Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z pochodnymi kumaryny (np. warfaryna), bezpośrednimi inhibitorami trombiny (np. dabigatran), bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa betrixabanem lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel). Dozwolone antykoagulanty to:

  • Profilaktyczne stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi) i małej dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH)
  • Terapeutyczne dawki LMWH lub antykoagulacji z bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa, rywaroksabanem, edoksabanem lub apiksabanem u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy otrzymują stabilną dawkę leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych z powodu schemat leczenia przeciwzakrzepowego lub nowotwór.

• Aktualne dowody niekontrolowanej, istotnej współistniejącej choroby, w tym między innymi następujące warunki:

  • Zaburzenia sercowo-naczyniowe:

    • Zastoinowa niewydolność serca Klasa III lub IV według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca.
    • Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inne zdarzenia niedokrwienne lub zdarzenie zakrzepowo-zatorowe (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
    • Pacjenci z rozpoznaniem incydentalnej, subsegmentalnej PE lub ZŻG w ciągu 6 miesięcy mogą zostać włączeni, jeśli są stabilni, bezobjawowi i leczeni stabilną dawką dozwolonego leku przeciwkrzepliwego (patrz kryterium wykluczenia 14) przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
    • Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie skurczowe (BP) ≥ 150 mm Hg lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego.

  • Zaburzenia żołądka i jelit, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:

    • Pacjent ma dowody naciekania nowotworu przewodu pokarmowego, czynną chorobę wrzodową, chorobę zapalną jelit (np. niedrożność ujścia żołądka.
    • Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
    • Uwaga: Całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej musi zostać potwierdzone przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
  • Każdy inny stan, który w ocenie Badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału uczestnika w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub zgodności z procedurami badania klinicznego (np. .)
• Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne istotne krwawienia w wywiadzie (np. krwotok płucny) w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Kawitujące zmiany w płucach lub znane objawy choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej.
• Zmiany chorobowe naciekające lub otaczające jakiekolwiek większe naczynia krwionośne

• Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczałyby bezpieczny udział w badaniu.

  • Poważna niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości.
  • Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy.
  • Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha).
  • Znana historia COVID-19, chyba że pacjent wyzdrowiał klinicznie z choroby co najmniej 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Poważna operacja (np. nefrektomia laparoskopowa, operacja przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub drobne operacje w ciągu 10 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

• Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

  --Osoby z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.

• Skorygowany odstęp QT obliczony za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

  --Uwaga: Jeśli pojedyncze EKG wykazuje QTcF o wartości bezwzględnej > 500 ms, dwa dodatkowe EKG w odstępach około 3 min muszą być wykonane w ciągu 30 min po początkowym EKG, a średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF będzie być użyte do określenia kwalifikowalności.

• Niemożność połknięcia tabletek
• Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatów badanego leku.

• Znane zakażenie wirusem HIV z wykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy od przewidywanego rozpoczęcia leczenia.

  --Uwaga: Do tego badania kwalifikują się pacjenci poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy od przewidywanego rozpoczęcia leczenia.

• Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne, wyniki radiografii i badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C.
• Uwaga: Kwalifikują się osoby z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Osoby z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
• Warunki medyczne, psychiatryczne, poznawcze lub inne, które mogą zagrozić zdolności uczestnika do zrozumienia informacji, wyrażenia świadomej zgody, przestrzegania protokołu badania lub ukończenia badania.
• Osoby przyjmujące zabronione leki, jak opisano w sekcji 6.8.2. Przed rozpoczęciem leczenia powinien nastąpić okres wypłukiwania zabronionych leków przez okres co najmniej pięciu okresów półtrwania lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.