Estudio de escalada de dosis de cabozantinib en combinación con lutecio-177 (177Lu)-PSMA-617 en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CaboLu)

Criterios de inclusión:

• Sujeto masculino con edad ≥ 18 años.
• Adenocarcinoma de próstata confirmado histológica o citológicamente sin histología de células pequeñas.
• Orquiectomía previa y/o terapia de privación de andrógenos en curso y un nivel de castración de testosterona sérica (
• Tratamiento previo con al menos una terapia hormonal novedosa (NHT), definida como terapias antiandrogénicas de segunda generación que incluyen, entre otras, acetato de abiraterona, enzalutamida, apalutamida y darolutamida.
• Debe haber sido tratado previamente con al menos 2 ciclos de un régimen que contenga taxanos (como docetaxel o cabazitaxel).
• ≥ 1 lesión PSMA positiva y/o enfermedad metastásica predominantemente PSMA positiva y sin lesión metastásica dominante PSMA negativa.
• Debe tener mCRPC progresivo según el investigador tratante.
• Estado de rendimiento ECOG ≤ 1.

• Función adecuada de los órganos definida como:

  • hematológico:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/µL sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos
    • Recuento de glóbulos blancos ≥ 3000/µL.
    • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/µL
    • Hemoglobina ≥ 9g/dL
    • Albúmina sérica ≥ 2,5 g/dl
    • Prueba de PT/INR o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 veces el ULN del laboratorio

  • Hepático:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior institucional de la normalidad (LSN)
    • Para sujetos con enfermedad de Gilbert: ≤ 3x LSN
    • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 veces el límite superior normal (ULN).

  • Renal:

    • Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), o proteína en orina de 24 h ≤ 1 g
    • Aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min por fórmula de Cockcroft-Gault
• Los pacientes fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar usar métodos anticonceptivos médicamente aceptados (p. ej., métodos de barrera, incluido el condón masculino, el condón femenino o el diafragma con gel espermicida) durante el curso del estudio y durante 6 meses después de la última dosis de tratamiento del estudio de acuerdo con la sección 5.4.2.
• Recuperación a la línea de base o ≤ Grado 1 CTCAE v5 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los AA sean clínicamente no significativos y/o estables con terapia de apoyo.
• Capaz de proporcionar consentimiento informado y dispuesto a firmar un formulario de consentimiento aprobado que se ajuste a las pautas federales e institucionales.
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida > 3 meses.

Criterio de exclusión:

• Recibir otros agentes anticancerígenos en investigación.
• Tratamiento previo con cabozantinib
• Tratamiento previo con estroncio-89, samario-153, renio-186, renio-188, radio-223 o irradiación hemicorporal en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
• Terapia previa con radioligandos dirigidos contra PSMA
• Recibir cualquier tipo de inhibidor de quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de quinasa en investigación) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Recibir cualquier tipo de tratamiento anticanceroso citotóxico, biológico u otro sistémico (incluido el de investigación) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Radioterapia para la metástasis ósea dentro de las 2 semanas o cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Tratamiento sistémico con radionúclidos en las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles.
• Compresión medular sintomática, o hallazgos clínicos o radiológicos indicativos de compresión medular inminente.
• Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal, a menos que se trate adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y permanezcan estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio después de la radioterapia o al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio después de una cirugía mayor. cirugía (p. ej., extirpación o biopsia de metástasis cerebral).
• Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al inicio del fármaco del estudio, cirugía menor dentro de los 10 días o sujetos que no se hayan recuperado completamente de una cirugía mayor.
• Cualquier otra neoplasia maligna activa en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio o el diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio que requiera tratamiento activo, con la excepción de las neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., 5- tasa de SG anual > 90 %), como los cánceres curables localmente que aparentemente han sido curados, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de mama.

• Anticoagulación concomitante con agentes cumarínicos (p. ej., warfarina), inhibidores directos de la trombina (p. ej., dabigatrán), betrixabán, inhibidor directo del factor Xa, o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

  • Uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para protección cardiovascular (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas
  • Dosis terapéuticas de HBPM o anticoagulación con inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán, edoxabán o apixabán en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas de la régimen de anticoagulación o el tumor.

• Evidencia actual de enfermedad intercurrente significativa no controlada que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Desordenes cardiovasculares:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva Clase III o IV de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.
    • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otros eventos isquémicos o eventos tromboembólicos (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
    • Los sujetos con un diagnóstico de EP o TVP subsegmentaria incidental dentro de los 6 meses se permiten si están estables, asintomáticos y tratados con una dosis estable de anticoagulación permitida (consulte el criterio de exclusión 14) durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
    • Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida ≥ 150 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.

  • Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas:

    • El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o del colédoco, o Obstrucción de la salida gástrica.
    • Fístula abdominal, perforación GI, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
    • Nota: La cicatrización completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
  • Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del sujeto en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico (p. ej., infección/inflamación, obstrucción intestinal, incapacidad para tragar medicamentos, problemas sociales/psicológicos, etc. .)
• Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Lesiones pulmonares cavitadas o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial.
• Lesiones que invaden o encierran cualquiera de los vasos sanguíneos principales

• Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio.

  • Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza.
  • Hipotiroidismo no compensado/sintomático.
  • Insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o C).
  • Antecedentes conocidos de COVID-19 a menos que el sujeto se haya recuperado clínicamente de la enfermedad al menos 30 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Cirugía mayor (p. ej., nefrectomía laparoscópica, cirugía gastrointestinal, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o cirugías menores dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

• Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

  --Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles.

• Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por electrocardiograma (ECG) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

  --Nota: Si un solo ECG muestra un QTcF con un valor absoluto > 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 min dentro de los 30 min posteriores al ECG inicial, y el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF utilizarse para determinar la elegibilidad.

• Incapacidad para tragar tabletas
• Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio.

• Infección por VIH conocida con una carga viral detectable dentro de los 6 meses posteriores al inicio anticipado del tratamiento.

  --Nota: Los sujetos que reciben una terapia antirretroviral efectiva con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses posteriores al inicio anticipado del tratamiento son elegibles para este ensayo.

• Infección activa que incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico, hallazgos radiográficos y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)) o hepatitis C.
• Nota: Los sujetos con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los sujetos positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras que puedan comprometer la capacidad del sujeto para comprender la información del sujeto, dar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.
• Sujetos que toman medicamentos prohibidos como se describe en la Sección 6.8.2. Debe ocurrir un período de lavado de medicamentos prohibidos por un período de al menos cinco vidas medias o según lo indicado clínicamente antes del inicio del tratamiento.