Studio di aumento della dose di cabozantinib in combinazione con lutezio-177 (177Lu)-PSMA-617 in pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (CaboLu)

Criterio di inclusione:

• Soggetto di sesso maschile di età ≥ 18 anni.
• Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente o citologicamente senza istologia a piccole cellule.
• Pregressa orchiectomia e/o terapia di deprivazione androgenica in corso e un livello castrato di testosterone sierico (
• Trattamento precedente con almeno una nuova terapia ormonale precedente (NHT), definita come terapie anti-androgeniche di seconda generazione che includono, ma non sono limitate a, abiraterone acetato, enzalutamide, apalutamide e darolutamide.
• Deve essere stato precedentemente trattato con almeno 2 cicli di un regime contenente taxani (come docetaxel o cabazitaxel).
• ≥ 1 lesione PSMA-positiva e/o malattia metastatica prevalentemente PSMA-positiva e senza lesione metastatica dominante PSMA-negativa.
• Deve avere mCRPC progressivo secondo lo sperimentatore curante.
• Stato delle prestazioni ECOG ≤ 1.

• Adeguata funzione d'organo definita come:

  • Ematologico:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/µL senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti
    • Conta leucocitaria ≥ 3000/µL.
    • Conta piastrinica ≥ 100.000/µL
    • Emoglobina ≥ 9 g/dL
    • Albumina sierica ≥ 2,5 g/dl
    • PT/INR o test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,3 volte l'ULN di laboratorio

  • Epatico:

    • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN)
    • Per soggetti con malattia di Gilbert: ≤ 3x ULN
    • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN).

  • Renale:

    • Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) o proteine ​​nelle urine delle 24 ore ≤ 1 g
    • Clearance stimata della creatinina ≥ 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault
• I pazienti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettati dal punto di vista medico (ad es. Metodi di barriera, inclusi preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida) durante il corso dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di trattamento in studio in conformità con la sezione 5.4.2.
• Recupero al basale o ≤ Grado 1 CTCAE v5 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto.
• In grado di fornire il consenso informato e disposto a firmare un modulo di consenso approvato conforme alle linee guida federali e istituzionali.
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita > 3 mesi.

Criteri di esclusione:

• Ricezione di altri agenti antitumorali sperimentali.
• Precedente trattamento con cabozantinib
• - Precedente trattamento con Strontium-89, Samarium-153, Rhenium-186, Rhenium-188, Radium-223 o irradiazione dell'emicorpo entro 6 mesi prima della randomizzazione.
• Precedente terapia con radioligando mirata al PSMA
• Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso l'inibitore della chinasi sperimentale) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Ricezione di qualsiasi tipo di terapia antitumorale citotossica, biologica o di altro tipo sistemica (inclusa quella sperimentale) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane o qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia non sono ammissibili.
• Compressione midollare sintomatica o reperti clinici o radiologici indicativi di imminente compressione midollare.
• Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (compresa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo la radioterapia o almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo grave intervento chirurgico (ad esempio, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali).
• - I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio.
• I soggetti eleggibili devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento della prima dose del trattamento in studio.
• Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio, chirurgia minore entro 10 giorni o soggetti che non si sono completamente ripresi da un intervento chirurgico maggiore.
• Qualsiasi altro tumore maligno attivo al momento della prima dose del trattamento in studio o diagnosi di un altro tumore maligno entro 3 anni prima della prima dose del trattamento in studio che richiede un trattamento attivo, ad eccezione dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es. tasso di OS all'anno > 90%), come i tumori curabili localmente che sono stati apparentemente curati, come il carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, il carcinoma superficiale della vescica o il carcinoma in situ della mammella.

• Anticoagulazione concomitante con agenti cumarinici (ad es. warfarin), inibitori diretti della trombina (ad es. dabigatran), inibitore diretto del fattore Xa betrixaban o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

  • Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) ed eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio
  • Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulanti con inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban in soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dovute al regime anticoagulante o il tumore.

• Prove attuali di malattia intercorrente significativa e incontrollata incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Patologie cardiovascolari:

    • Insufficienza cardiaca congestizia Classe III o IV della New York Heart Association, angina pectoris instabile, gravi aritmie cardiache.
    • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto del miocardio (IM) o altri eventi ischemici o evento tromboembolico (ad esempio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
    • I soggetti con diagnosi di EP incidentale, subsegmentale o TVP entro 6 mesi sono ammessi se stabili, asintomatici e trattati con una dose stabile di anticoagulanti consentiti (vedere criterio di esclusione 14) per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio.
    • Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta ≥ 150 mmHg sistolica o >90 mmHg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale.

  • Disturbi gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole:

    • Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune, o ostruzione dello sbocco gastrico.
    • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
    • Nota: la guarigione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose del trattamento in studio.
  • Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello Sperimentatore, controindica la partecipazione del soggetto allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico (ad esempio, infezione/infiammazione, ostruzione intestinale, incapacità di deglutire farmaci, problemi sociali/psicologici, ecc. .)
• Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio, emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale.
• Lesioni che invadono o racchiudono i principali vasi sanguigni

• Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio.

  • Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce.
  • Ipotiroidismo non compensato/sintomatico.
  • Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C).
  • Storia nota di COVID-19 a meno che il soggetto non si sia ripreso clinicamente dalla malattia almeno 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Chirurgia maggiore (ad es. nefrectomia laparoscopica, chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio o interventi chirurgici minori entro 10 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

• - I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio.

  --I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da precedenti interventi chirurgici non sono ammissibili.

• Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms per elettrocardiogramma (ECG) entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

  --Nota: se un singolo ECG mostra un QTcF con un valore assoluto > 500 ms, è necessario eseguire due ulteriori ECG a intervalli di circa 3 min entro 30 min dall'ECG iniziale e la media di questi tre risultati consecutivi per il QTcF sarà essere utilizzato per determinare l'ammissibilità.

• Incapacità di deglutire le compresse
• Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio.

• Infezione da HIV nota con carica virale rilevabile entro 6 mesi dall'inizio previsto del trattamento.

  --Nota: I soggetti in terapia antiretrovirale efficace con una carica virale non rilevabile entro 6 mesi dall'inizio previsto del trattamento sono eleggibili per questo studio.

• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico, risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)) o epatite C.
• Nota: sono idonei i soggetti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I soggetti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che possono compromettere la capacità del soggetto di comprendere le informazioni sul soggetto, fornire il consenso informato, rispettare il protocollo dello studio o completare lo studio.
• Soggetti che assumono farmaci proibiti come descritto nella Sezione 6.8.2. Prima dell'inizio del trattamento dovrebbe verificarsi un periodo di sospensione dei farmaci proibiti per un periodo di almeno cinque emivite o come clinicamente indicato.