Dosökningsstudie av Cabozantinib i kombination med lutetium-177 (177Lu)-PSMA-617 hos patienter med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (CaboLu)

Inklusionskriterier:

• Manlig försöksperson i åldern ≥ 18 år.
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftat adenokarcinom i prostata utan småcellig histologi.
• Tidigare orkiektomi och/eller pågående behandling med androgenberövande och en kastratnivå av serumtestosteron (
• Tidigare behandling med minst en tidigare Novel Hormone Therapy (NHT), definierad som andra generationens anti-androgenterapier som inkluderar, men är inte begränsade till, abirateronacetat, enzalutamid, apalutamid och darolutamid.
• Måste tidigare ha behandlats med minst 2 cykler av en kur som innehåller taxan (som docetaxel eller cabazitaxel).
• ≥ 1 PSMA-positiv lesion och/eller metastaserande sjukdom som är övervägande PSMA-positiv och utan dominant PSMA-negativ metastatisk lesion.
• Måste ha progressiv mCRPC enligt den behandlande utredaren.
• ECOG-prestandastatus ≤ 1.

• Adekvat organfunktion definierad som:

  • Hematologiska:

    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/µL utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor
    • Antal vita blodkroppar ≥ 3000/µL.
    • Trombocytantal ≥ 100 000/µL
    • Hemoglobin ≥ 9g/dL
    • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dl
    • PT/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,3x laboratoriets ULN

  • Lever:

    • Totalt bilirubin ≤ 1,5x institutionell övre normalgräns (ULN)
    • För personer med Gilberts sjukdom: ≤ 3x ULN
    • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 3x övre normalgräns (ULN).

  • Njur:

    • Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), eller 24-timmars urinprotein ≤ 1 g
    • Beräknad kreatininclearance ≥ 30 ml/min med Cockcroft-Gaults formel
• Sexuellt aktiva fertila patienter och deras partner måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmetoder (t.ex. barriärmetoder, inklusive manlig kondom, kvinnlig kondom eller diafragma med spermiedödande gel) under studiens gång och i 6 månader efter den sista dosen av studiebehandling enligt avsnitt 5.4.2.
• Återhämtning till baslinje eller ≤ Grad 1 CTCAE v5 från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningar är kliniskt obetydliga och/eller stabila vid stödbehandling.
• Kunna ge informerat samtycke och villig att underteckna ett godkänt samtyckesformulär som överensstämmer med federala och institutionella riktlinjer.
• Patienterna måste ha en förväntad livslängd >3 månader.

Exklusions kriterier:

• Får andra undersökningsmedel mot cancer.
• Tidigare behandling med cabozantinib
• Tidigare behandling med Strontium-89, Samarium-153, Rhenium-186, Rhenium-188, Radium-223 eller hemi-body bestrålning inom 6 månader före randomisering.
• Tidigare PSMA-riktad radioligandterapi
• Mottagande av alla typer av småmolekylära kinashämmare (inklusive prövningskinashämmare) inom 2 veckor före första dosen av studiebehandlingen.
• Mottagande av någon typ av cytotoxisk, biologisk eller annan systemisk anticancerterapi (inklusive prövning) inom 4 veckor före första dosen av studiebehandlingen.
• Strålbehandling för benmetastasering inom 2 veckor eller någon annan strålbehandling inom 4 veckor före första dos av studiebehandlingen.
• Systemisk behandling med radionuklider inom 6 veckor före första dos av studiebehandling.
• Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte berättigade.
• Symtomatisk sladdkompression, eller kliniska eller röntgenologiska fynd som tyder på förestående sladdkompression.
• Kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom om de inte behandlas adekvat med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive strålkirurgi) och stabila i minst 4 veckor före första dos av studiebehandling efter strålbehandling eller minst 4 veckor före första dos av studiebehandling efter större kirurgi (t.ex. avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser).
• Försökspersonerna måste ha fullständig sårläkning från en större operation eller mindre operation innan den första dosen av studiebehandlingen.
• Kvalificerade försökspersoner måste vara neurologiskt asymtomatiska och utan kortikosteroidbehandling vid tidpunkten för den första dosen av studiebehandlingen.
• Större operationer inom 4 veckor före start av studieläkemedlet, mindre operationer inom 10 dagar eller försökspersoner som inte har återhämtat sig helt från en större operation.
• Alla andra aktiva maligniteter vid tidpunkten för första dos av studiebehandling eller diagnos av annan malignitet inom 3 år före första dos av studiebehandling som kräver aktiv behandling, med undantag för maligniteter med en försumbar risk för metastasering eller död (t.ex. 5- år OS-frekvens > 90 %), såsom lokalt botade cancerformer som uppenbarligen har botts, såsom hudcancer i basal eller skivepitel, ytlig blåscancer eller bröstcancer in situ.

• Samtidig antikoagulering med kumarinmedel (t.ex. warfarin), direkta trombinhämmare (t.ex. dabigatran), direkt faktor Xa-hämmare betrixaban eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel). Tillåtna antikoagulantia är följande:

  • Profylaktisk användning av lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) och lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH)
  • Terapeutiska doser av LMWH eller antikoagulering med direkta faktor Xa-hämmare rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos försökspersoner utan kända hjärnmetastaser som är på en stabil dos av antikoagulantia i minst 1 vecka före första dos av studiebehandling utan kliniskt signifikanta hemorragiska komplikationer från antikoagulationsregimen eller tumören.

• Aktuella bevis på okontrollerad, betydande interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

  • Kardiovaskulära störningar:

    • Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association klass III eller IV, instabil angina pectoris, allvarliga hjärtarytmier.
    • Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt (MI) eller andra ischemiska händelser, eller tromboembolisk händelse (t.ex. djup ventrombos, lungemboli) inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen.
    • Patienter med diagnosen tillfällig, subsegmentell PE eller DVT inom 6 månader är tillåtna om de är stabila, asymtomatiska och behandlade med en stabil dos av tillåten antikoagulering (se uteslutningskriterium 14) i minst 1 vecka före första dos av studiebehandlingen.
    • Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck (BP) ≥ 150 mm Hg systoliskt eller >90 mmHg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling.

  • Gastrointestinala (GI) störningar inklusive de som är associerade med hög risk för perforering eller fistelbildning:

    • Försökspersonen har bevis för tumör som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsår, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit, akut obstruktion av pankreasgången eller vanlig gallgång, eller obstruktion av gastriskt utlopp.
    • Bukfistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen.
    • Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan den första dosen av studiebehandlingen.
  • Alla andra tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindikera försökspersonens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem eller överensstämmelse med kliniska studieprocedurer (t.ex. infektion/inflammation, tarmobstruktion, oförmögen att svälja medicin, sociala/psykologiska problem, etc. .)
• Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
• Kaviterande lungskador eller känd manifestation av endotrakeal eller endobronkial sjukdom.
• Lesioner som invaderar eller omsluter några större blodkärl

• Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säkert studiedeltagande.

  • Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur.
  • Okompenserad/symptomatisk hypotyreos.
  • Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C).
  • Känd historia av covid-19 såvida inte patienten kliniskt har återhämtat sig från sjukdomen minst 30 dagar före första dosen av studiebehandlingen.
• Större operationer (t.ex. laparoskopisk nefrektomi, GI-kirurgi, avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 2 veckor före första dos av studiebehandling eller mindre operationer inom 10 dagar före första dos av studiebehandling.

• Försökspersonerna måste ha fullständig sårläkning från en större operation eller mindre operation innan den första dosen av studiebehandlingen.

  -- Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade.

• Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen.

  --Obs: Om ett enstaka EKG visar en QTcF med ett absolut värde > 500 ms, måste ytterligare två EKG:n med cirka 3 minuters intervall utföras inom 30 minuter efter det initiala EKG, och genomsnittet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF kommer användas för att fastställa behörighet.

• Oförmåga att svälja tabletter
• Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringarna.

• Känd HIV-infektion med en detekterbar virusmängd inom 6 månader efter förväntad behandlingsstart.

  --Notera: Patienter på effektiv antiretroviral terapi med en odetekterbar virusmängd inom 6 månader efter den förväntade starten av behandlingen är berättigade till denna studie.

• Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning, röntgenfynd och TB-tester i linje med lokal praxis), hepatit B (känt positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat) eller hepatit C.
• Obs: Försökspersoner med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Försökspersoner som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
• Medicinska, psykiatriska, kognitiva eller andra tillstånd som kan äventyra försökspersonens förmåga att förstå ämnesinformationen, ge informerat samtycke, följa studieprotokollet eller slutföra studien.
• Försökspersoner som tar förbjudna mediciner enligt beskrivningen i avsnitt 6.8.2. En uttvättningsperiod med förbjudna mediciner under en period på minst fem halveringstider eller enligt klinisk indikation bör inträffa innan behandlingen påbörjas.